*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

審核：北京大學(xué)人民醫(yī)院 紀(jì)立農(nóng)教授

最近，隨著多款胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）類藥物在肥胖治療領(lǐng)域相繼獲批或進(jìn)入上市審查階段，肥胖管理已跨入高效藥物干預(yù)時(shí)代。然而，面對(duì)多樣化的藥物選擇，以及各種研究數(shù)據(jù)，臨床醫(yī)生仍面臨困惑：

• 面對(duì)國內(nèi)外多項(xiàng) Ⅲ 期臨床研究，臨床決策中應(yīng)如何選擇參考依據(jù)？
  

• 在評(píng)估 GLP-1RA類藥物用于肥胖治療時(shí)，需重點(diǎn)關(guān)注哪些關(guān)鍵研究數(shù)字？

其實(shí)，國外減重研究數(shù)據(jù)往往不可直接與中國人群研究進(jìn)行橫向參考。這主要是由于西方受試者的基線體重和體質(zhì)指數(shù)（BMI）普遍顯著高于中國人群[1]，而受試者的基線體重、BMI及性別比例等人口學(xué)特征的異質(zhì)性會(huì)顯著影響臨床減重獲益的最終判定；且在減重研究中普遍存在“基線體重越重，減重改善的絕對(duì)空間可能越大”的一般規(guī)律[2]。因此，本土研究的基線特征更貼合中國肥胖人群的生理特征，其產(chǎn)生的療效和安全性結(jié)論對(duì)國內(nèi)臨床實(shí)踐具有更高的參考意義。

本篇將深入解讀并匯總四種熱門GLP-1RA類藥物周制劑在中國人群中開展的Ⅲ期臨床研究核心數(shù)據(jù)，考慮到臨床實(shí)踐對(duì)藥物獲益深度的關(guān)注，本文選取的療效數(shù)據(jù)均為相關(guān)Ⅲ期研究中的國內(nèi)可及劑量下的最長治療時(shí)間結(jié)果，旨在全景呈現(xiàn)各藥物在國人中的最大減重潛力，為臨床醫(yī)生提供嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C醫(yī)學(xué)參考。

研究一
埃諾格魯肽（Ecnoglutide，SLIMMER 試驗(yàn)）數(shù)據(jù)解讀[3]

研究概述

SLIMMER 研究是一項(xiàng)在中國36個(gè)醫(yī)療中心開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，為目前國內(nèi)最大規(guī)模 GLP-1類藥物的超重/肥胖Ⅲ期臨床研究。該研究旨在評(píng)估每周一次皮下注射新型偏向性GLP-1受體激動(dòng)劑——埃諾格魯肽在超重或肥胖成年受試者中的療效與安全性。

研究設(shè)計(jì)

圖 1 SLIMMER 試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

治療48周，埃諾格魯肽2.4mg組體重降幅達(dá)15.4%（*去除安慰劑效應(yīng)后為15.1%）

圖2 SLIMMER 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)方法：采用協(xié)方差分析（ANCOVA）計(jì)算。該模型將基線體重作為協(xié)變量，并將性別、治療組及基線BMI分層作為固定效應(yīng)進(jìn)行校正，通過計(jì)算治療組與安慰劑組的差值，排除安慰劑效應(yīng)的干擾。

治療48周，埃諾格魯肽2.4mg組93%患者體重達(dá)標(biāo)（體重減輕≥5%）

圖 3 SLIMMER 試驗(yàn)研究結(jié)果

在第48周，埃諾格魯肽2.4mg組減重≥10%的比例為80%，安慰劑組為5%；減重≥15%的比例埃諾格魯肽組為64%，安慰劑組為1%；減重≥20%的比例埃諾格魯肽組為28%，安慰劑組為0。

統(tǒng)計(jì)方法：采用Cochran-Mantel-Haenszel（CMH）檢驗(yàn)。該過程按基線BMI水平進(jìn)行分層，通過比較治療組與安慰劑組間的率差異，排除了非藥物因素的干擾。

治療48周，埃諾格魯肽體型指標(biāo)與其他代謝改善

圖 4 SLIMMER 試驗(yàn)研究結(jié)果

治療48周，埃諾格魯肽安全性數(shù)據(jù)

圖 5 SLIMMER 試驗(yàn)研究安全性數(shù)據(jù)

研究二
司美格魯肽（Semaglutide，STEP-7中國亞組）[4]

研究概述

STEP-7研究是一項(xiàng)多地區(qū)、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲa期臨床試驗(yàn)。該研究在全球共28個(gè)中心開展，其中包括中國的24個(gè)中心及國外的4個(gè)中心。該研究旨在評(píng)估每周一次皮下注射司美格魯肽2.4mg對(duì)比安慰劑，在以東亞成人為主的超重或肥胖人群中進(jìn)行體重管理的有效性與安全性。

研究設(shè)計(jì)

圖 6 STEP-7 試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

治療44周，司美格魯肽2.4mg組體重降幅達(dá)12.1%

圖 7 STEP-7 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)方法：研究采用基礎(chǔ)ANCOVA模型來分析體重變化的百分比這一連續(xù)變量。該模型將隨機(jī)分配的治療組和2型糖尿病狀態(tài)作為因素，并以基線體重作為協(xié)變量。

治療44周，司美格魯肽2.4mg組85%患者體重達(dá)標(biāo)（體重減輕≥5%）

圖 8 STEP-7 試驗(yàn)研究結(jié)果

在第44周，司美格魯肽2.4mg組減重≥10%的比例為63%，安慰劑組為10%；減重≥15%的比例司美格魯肽組為34%，安慰劑組為6%。

統(tǒng)計(jì)方法：對(duì)于減重達(dá)標(biāo)率這一二分類結(jié)局指標(biāo)，采用Logistic回歸方法進(jìn)行分析。

治療44周，司美格魯肽體型指標(biāo)與其他代謝改善數(shù)據(jù)

圖 9 STEP-7 試驗(yàn)研究結(jié)果

治療44周，司美格魯肽安全性數(shù)據(jù)

圖 10 STEP-7 試驗(yàn)研究安全性數(shù)據(jù)

研究三
瑪仕度肽（Mazdutide，GLORY-1 試驗(yàn)）[5]

研究概述

GLORY-1是一項(xiàng)在中國23個(gè)醫(yī)療中心開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究旨在評(píng)估瑪仕度肽在肥胖或超重合并至少一種體重相關(guān)共病的中國成年人中，進(jìn)行長期體重管理及改善心血管代謝危險(xiǎn)因素的有效性與安全性。

研究設(shè)計(jì)

圖 11 GLORY-1 試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

治療48周，瑪仕度肽6mg組體重降幅達(dá)14.01%

瑪仕度肽4mg組和安慰劑組受試者體重較基線的平均百分比變化分別為-11.00%和0.30%。

圖12 GLORY-1 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)方法：針對(duì)連續(xù)變量采用了ANCOVA，該模型將治療組別和隨機(jī)化分層因素（BMI<28kg/m2vs.≥28kg/m2）作為固定效應(yīng)，并將基線值作為協(xié)變量。

治療48周，瑪仕度肽6mg組81.6%患者體重達(dá)標(biāo)（體重減輕≥5%）

體重減輕≥5%的受試者比例在瑪仕度肽4mg組為71.6%，而安慰劑組為10.8%。

圖 13 GLORY-1 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：針對(duì)二分類變量，采用Logistic回歸方法進(jìn)行評(píng)估。

治療48周，瑪仕度肽體型指標(biāo)與其他代謝改善

圖 14 GLORY-1 試驗(yàn)研究結(jié)果

治療48周，瑪仕度肽安全性數(shù)據(jù)

圖 15 GLORY-1 試驗(yàn)研究安全性數(shù)據(jù)

研究四
替爾泊肽（Tirzepatide，SURMOUNT-CN）[6]

*注：本研究評(píng)估了替爾泊肽10mg和15mg兩種劑量規(guī)格；截至目前，15mg規(guī)格在國內(nèi)尚未正式上市，臨床請(qǐng)以說明書核準(zhǔn)規(guī)格為準(zhǔn)。

研究概述

SURMOUNT-CN是一項(xiàng)在中國29個(gè)醫(yī)療中心開展的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。該研究旨在評(píng)估替爾泊肽用于中國肥胖或超重且伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的成人體重減輕的有效性和安全性。

研究設(shè)計(jì)

圖 16 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

*注：本研究評(píng)估了替爾泊肽10mg和15mg兩種劑量規(guī)格；截至目前，15mg規(guī)格在國內(nèi)尚未正式上市，臨床請(qǐng)以說明書核準(zhǔn)規(guī)格為準(zhǔn)。

治療52周，替爾泊肽10mg組體重降幅達(dá)13.6%

此外，治療52周，替爾泊肽15mg組體重降幅達(dá)17.5%（該劑量國內(nèi)未獲批）

圖 17 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究結(jié)果

統(tǒng)計(jì)方法：對(duì)于如體重變化百分比等連續(xù)變量終點(diǎn)，研究應(yīng)用了ANCOVA模型進(jìn)行評(píng)估。該模型將隨機(jī)分配的治療組以及預(yù)設(shè)的分層因素設(shè)定為固定效應(yīng)，并統(tǒng)一將基線測(cè)量值作為協(xié)變量納入分析。

治療52周，替爾泊肽10mg組75.8%患者體重達(dá)標(biāo)（體重減輕≥5%）

此外，治療52周，替爾泊肽15mg組87.7%患者體重達(dá)標(biāo)（該劑量國內(nèi)未獲批）

圖 18 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究結(jié)果

在第52周，替爾泊肽10mg組減重≥10%的比例為64.1%，15mg組（該劑量國內(nèi)未獲批）為71.9%，安慰劑組為14.5%；減重≥15%的比例替爾泊肽10mg組為46.4%，15mg組（該劑量國內(nèi)未獲批）為61.4%，安慰劑組為2.9%。

統(tǒng)計(jì)方法：針對(duì)體重減輕達(dá)標(biāo)率等分類變量終點(diǎn)，采用Logistic回歸模型。

治療52周，替爾泊肽體型指標(biāo)與其他代謝改善

圖 19 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究結(jié)果

治療52周，替爾泊肽安全性數(shù)據(jù)

圖 20 SURMOUNT-CN 試驗(yàn)研究安全性數(shù)據(jù)

解讀誤區(qū)

在臨床實(shí)踐中，單純橫向?qū)Ρ炔煌芯块g的“百分比”和“應(yīng)答率”易忽略研究設(shè)計(jì)差異，導(dǎo)致對(duì)療效的誤判。由于各試驗(yàn)在實(shí)施過程及混雜因素上存在差異，跨研究對(duì)比需保持高度謹(jǐn)慎。為科學(xué)評(píng)價(jià)藥物的真實(shí)潛力，建議回歸循證本質(zhì)，重點(diǎn)規(guī)避以下三大誤區(qū)：

解讀誤區(qū)-1：需注意用藥時(shí)長有所不同

在對(duì)比減重療效時(shí)，觀察周期是決定體重降幅數(shù)值的關(guān)鍵變量。四款藥物在中國開展的三期研究中，其定義的主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)觀察時(shí)長各不相同：

• 埃諾格魯肽（SLIMMER）：主要終點(diǎn)為40周，次要終點(diǎn)延伸至55周。

• 司美格魯肽（STEP-7）：觀察時(shí)長為44周。

• 瑪仕度肽（GLORY-1）：主要終點(diǎn)設(shè)置在32周，研究延伸觀察至48周。

• 替爾泊肽（SURMOUNT-CN）：觀察時(shí)長為52周。

減重藥物通常在治療的前半年至一年內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)下降趨勢(shì)。研究證實(shí)，用藥時(shí)間越長，體重降幅通常越明顯[3-6]。例如，埃諾格魯肽在48周的降幅（-15.4%）明顯優(yōu)于40周（-13.2%），且SLIMMER研究特別指出在48周時(shí)仍未觀察到體重減低的平臺(tái)期。因此，若簡(jiǎn)單將瑪仕度肽32周的數(shù)據(jù)與替爾泊肽52周的數(shù)據(jù)進(jìn)行“數(shù)值PK”，可能未能充分體現(xiàn)時(shí)間因素對(duì)療效釋放的貢獻(xiàn)。醫(yī)生在參考數(shù)據(jù)時(shí)，建議結(jié)合各自的觀察周期解讀，避免誤判藥物的真實(shí)力度。

解讀誤區(qū)-2：需注意統(tǒng)計(jì)分析模型的不同

各臨床研究在處理數(shù)據(jù)時(shí)所選用的統(tǒng)計(jì)策略，直接決定了其呈現(xiàn)的是“藥物凈效應(yīng)”還是“治療綜合效果”：

估計(jì)治療差異（ETD）：SLIMMER和GLORY-1等研究在報(bào)告數(shù)據(jù)時(shí)，強(qiáng)調(diào)了使用ANCOVA模型分析得出的ETD值。這意味著數(shù)據(jù)已通過統(tǒng)計(jì)學(xué)手段去除了安慰劑效應(yīng)（即排除了受試者因單純生活方式干預(yù)而產(chǎn)生的減重），從而更真實(shí)地反映了藥物本身的藥理活性。部分研究可能更傾向于呈現(xiàn)總體的平均變化百分比。此外，不同研究對(duì)基線BMI、性別、糖尿病狀態(tài)等分層因素的校正程度也不盡相同。

臨床醫(yī)生在查閱圖表時(shí)，不可僅看表面百分比。如果某項(xiàng)研究報(bào)告的體重降幅包含了顯著的安慰劑效應(yīng)，而另一項(xiàng)研究呈現(xiàn)的是剔除安慰劑后的“凈效應(yīng)值”，兩者便不可橫向比對(duì)。建議重點(diǎn)關(guān)注估計(jì)治療差異（ETD），這為藥物間對(duì)比提供了更具參考價(jià)值的科學(xué)依據(jù)。

解讀誤區(qū)-3：只關(guān)注AE發(fā)生率，忽視持續(xù)時(shí)長、嚴(yán)重程度與耐受特征

GLP-1RA類藥物的安全性評(píng)價(jià)不能僅憑“發(fā)生率”這一單一維度。在解讀上述中國研究的安全性數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)從以下三個(gè)醫(yī)學(xué)維度綜合判斷：

• 嚴(yán)重程度：需重點(diǎn)關(guān)注Grade≥3的治療相關(guān)不良事件（TEAE）及嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率。單純的“不良事件發(fā)生率”高，往往是因?yàn)檩p度的惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)占比大。真正反映安全性風(fēng)險(xiǎn)的是那些導(dǎo)致臨床顯著受損或住院的嚴(yán)重事件。

• 持續(xù)時(shí)長：GLP-1類藥物的胃腸道AE具有顯著的規(guī)律性：多發(fā)生于劑量遞增期，且大多為一過性。隨著用藥時(shí)間的延長和機(jī)體的耐受，這些癥狀通常會(huì)逐漸緩解。臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注那些“持續(xù)時(shí)間長”或“延遲發(fā)作”的AE，因?yàn)樗鼈兏赡苡绊懟颊叩拈L期依從性。

• 真實(shí)耐受性：在關(guān)注AE發(fā)生率的同時(shí)，也可以通過“治療中斷率（停藥率）”來更直觀地評(píng)估藥物的真實(shí)耐受性。例如，SURMOUNT-CN中15mg組停藥率為7.0%，SLIMMER各組約2%。較低的停藥率在一定程度上提示多數(shù)AE是可管理、可對(duì)癥處理或通過調(diào)整滴定速度緩解的。

結(jié)語：回歸科學(xué)本質(zhì)，精準(zhǔn)評(píng)估國人減重獲益

通過對(duì)埃諾格魯肽、司美格魯肽、替爾泊肽及瑪仕度肽這四項(xiàng)Ⅲ期研究數(shù)據(jù)的梳理，可見GLP-1RA類藥物在國人肥胖管理中的巨大潛力。數(shù)據(jù)并非枯燥數(shù)字的堆砌，而是指導(dǎo)臨床精準(zhǔn)決策的科學(xué)指南。在臨床實(shí)踐中，建議把握以下三大核心邏輯：

第一，堅(jiān)持本土證據(jù)優(yōu)先，對(duì)齊“中國基線”

中西方人群在BMI基線、體脂分布及代謝特征上差異顯著，國外數(shù)據(jù)不可直接推演。優(yōu)先參考本土Ⅲ期數(shù)據(jù)，能確?；€同質(zhì)性，使療效預(yù)估更貼合中國患者的真實(shí)生理反饋，提高用藥的可預(yù)測(cè)性。

第二，兼顧時(shí)效與統(tǒng)計(jì)維度，客觀評(píng)價(jià)“減重深度”

解讀減重療效須引入“時(shí)間軸”概念。應(yīng)結(jié)合32-52周不等的觀察時(shí)長，以及是否采用剔除安慰劑效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行判定，避免因觀察節(jié)點(diǎn)和統(tǒng)計(jì)口徑的差異導(dǎo)致療效誤判。

第三，深挖安全性內(nèi)涵，關(guān)注“耐受性質(zhì)量”

安全性評(píng)估應(yīng)超越單純的發(fā)生率。臨床更應(yīng)關(guān)注AE的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)長及停藥率。只有具備良好耐受性的藥物，才能保障患者長期的依從性與代謝獲益。

肥胖治療已進(jìn)入精準(zhǔn)化與長效化的新紀(jì)元。回歸循證本質(zhì)，以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊暯峭敢暩魉幬锱R床價(jià)值，方能為中國肥胖患者制定更優(yōu)、更安全的個(gè)體化體重管理方案。

專家簡(jiǎn)介

紀(jì)立農(nóng) 教授

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

• 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，北京大學(xué)糖尿病中心主任，博士生導(dǎo)師，享受國務(wù)院特殊津貼
  

• 1986年畢業(yè)于北京醫(yī)科大學(xué)。1993-1998年在哈佛大學(xué)Joslin糖尿病中心學(xué)習(xí)和工作。
  

• 現(xiàn)任中國藥促會(huì)糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)主任委員，中國心血管代謝聯(lián)盟共同主席，中國卒中學(xué)會(huì)副會(huì)長，中國肥胖聯(lián)盟副主席，中華醫(yī)學(xué)會(huì)理事，中國預(yù)防學(xué)會(huì)常務(wù)理事，中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)常務(wù)理事，北京醫(yī)學(xué)會(huì)理事，世界衛(wèi)生組織顧問，國際糖尿病聯(lián)盟亞洲西太平洋地區(qū)(IDF-WPR)糖尿病政策組成員，歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)全球理事會(huì)理事。
  

• 曾任第一屆中國醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會(huì)會(huì)長，第二屆中國老年保健研究會(huì)內(nèi)分泌與代謝病分會(huì)主任委員，第四屆北京市糖尿病專業(yè)委員會(huì)主任委員，第十屆北京市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌專業(yè)委員會(huì)主任委員，第六屆中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員，北京圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)會(huì)第一任會(huì)長，國際糖尿病聯(lián)盟副主席，國際糖尿病聯(lián)盟西太平洋區(qū)(IDF-WPR)主席。
  

• 擔(dān)任中國糖尿病雜志主編,Journal of Diabetes Investigation執(zhí)行編委,diabetes care,DiabetesResearch and Clinical practice, Journal of Diabetes, Metabolism, Diabetes Technology andtherapeutics等期刊編委。愛思唯爾"中國高被引學(xué)者”(2020-2025年)，入選2022-2025年全球前2%頂尖科學(xué)家榜單，國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)杰出榮譽(yù)學(xué)者。

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“此文僅用于向醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士提供科學(xué)信息，不代表平臺(tái)立場(chǎng)”