由OTOF基因突變引起的常染色體隱性耳聾9的特征是嚴(yán)重至完全的先天性耳聾。盡管基因治療在少數(shù)患者中顯示出益處，但其在更廣泛的年齡范圍和更長(zhǎng)的隨訪期內(nèi)的安全性和有效性，以及治療結(jié)果的預(yù)測(cè)因素仍不清楚。

2026年4月22日，復(fù)旦大學(xué)舒易來(lái)、李華偉、美國(guó)哈佛大學(xué)Zheng-Yi Chen、北京協(xié)和醫(yī)院馮國(guó)棟、中南大學(xué)汪芹、重慶市人民醫(yī)院袁偉、四川大學(xué)趙宇、南昌大學(xué)熊園平、南華大學(xué)石大志共同通訊在Nature在線發(fā)表題為“Multicentre gene therapy forOTOF-related deafness followed up to 2.5 years”的研究論文。該研究發(fā)布了長(zhǎng)達(dá)2.5年的多中心結(jié)果，并發(fā)現(xiàn)了預(yù)判臨床療效的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，

這不僅是全球開展最早、納入受試者最多、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的臨床研究，更覆蓋了目前全球報(bào)道中最小至最大年齡的受試者（9個(gè)月到32歲），為先天性耳聾的治療打開了全新局面，也是我國(guó)團(tuán)隊(duì)通過創(chuàng)新研發(fā)到臨床轉(zhuǎn)化的典范。

全球每1000名新生兒中約有2至3名受到聽力損失影響，其中高達(dá)60%由基因突變引起。由OTOF基因突變引起的常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）占遺傳性聽力損失的2-8%，約占先天性聽覺神經(jīng)病譜系障礙兒科病例的41%。OTOF基因編碼耳畸蛋白（otoferlin），這是一種鈣敏感性蛋白，對(duì)耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞的突觸小泡胞吐作用至關(guān)重要。該基因的功能喪失突變會(huì)破壞聽覺信號(hào)的傳遞。DFNB9患者通常表現(xiàn)為先天性或語(yǔ)前、重度至極重度、雙側(cè)聽力損失，嚴(yán)重影響其語(yǔ)言發(fā)育和認(rèn)知能力。目前，尚無(wú)獲批的藥物可用于治療。

研究人員此前開發(fā)了AAV1-hOTOF基因療法，并在一項(xiàng)單臂、單中心試驗(yàn)中證明了其在DFNB9患者中的安全性和有效性。AAV1-hOTOF成功恢復(fù)了12名兒童（年齡1.0-11.0歲）中11名的聽力和言語(yǔ)感知，隨訪時(shí)間為26周至1年。隨后，另一項(xiàng)OTOF試驗(yàn)報(bào)告了10名參與者的結(jié)果，隨訪時(shí)間為6-12個(gè)月。然而，這些關(guān)于OTOF基因治療的研究樣本量小、隨訪期短。此外，聽力恢復(fù)和言語(yǔ)表現(xiàn)的縱向模式及其潛在的影響因素仍然未知。

AAV1-hOTOF基因治療后聽力恢復(fù)的聽力測(cè)試結(jié)果及相關(guān)因素（圖源自Nature）

該研究是在8個(gè)中心開展的單臂臨床試驗(yàn)，42名0.8-32.3歲的DFNB9患者接受了AAV1-hOTOF基因治療（三種劑量），隨訪長(zhǎng)達(dá)2.5年。結(jié)果顯示：90%的患者聽力得到恢復(fù)，ABR閾值從基線>97 dB nHL逐步改善至2.5年的42±5 dB nHL；行為測(cè)聽閾值從>96 dB HL改善至37±5 dB HL。0.5-18歲患者聽力改善優(yōu)于成人，基線畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（DPOAE）數(shù)量較多或攜帶雙等位基因非截短OTOF變異的患者聽力恢復(fù)更好。聽力恢復(fù)患者的言語(yǔ)感知能力也逐步改善。未觀察到劑量限制性毒性，AAV1-hOTOF在更廣泛的患者人群中耐受性良好，治療效果可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)2.5年。

該研究是迄今樣本量最大、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的先天性耳聾基因治療臨床試驗(yàn)，首次系統(tǒng)報(bào)道了長(zhǎng)達(dá)2.5年的聽力與言語(yǔ)恢復(fù)軌跡。研究明確了AAV1-hOTOF在0.8-32.3歲人群中的安全性和有效性，識(shí)別了年齡、基線DPOAE狀態(tài)和OTOF變異類型等影響預(yù)后的潛在因素。

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院舒易來(lái)教授、李華偉教授，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zheng-Yi Chen教授，北京協(xié)和醫(yī)院馮國(guó)棟教授，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院汪芹教授，重慶市人民醫(yī)院袁偉教授，四川大學(xué)華西醫(yī)院趙宇教授，南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院熊園平教授，南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院石大志教授，為該論文的共同通訊作者。復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院蔣羅穎博士生、程曉婷主治醫(yī)師、呂俊住院醫(yī)師、陳玉鑫副研究員、陳小蘊(yùn)博士生，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院翟榮群主治醫(yī)師，北京協(xié)和醫(yī)院張立芹主治醫(yī)師，為該論文的共同第一作者。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10393-y