編者按：

每一項(xiàng)研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項(xiàng)成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅(jiān)持卓越的付出。由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指導(dǎo)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)基層賦能委員會(huì)特別策劃的CACA專家說(shuō)-STAR訪談項(xiàng)目暨科研洞見，大咖請(qǐng)講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期特邀西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院仵正教授接受專訪，就ALTER-H004研究：“安羅替尼聯(lián)合TACE用于中晚期肝癌切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者輔助治療的單臂、前瞻性、多中心臨床研究[1]”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

仵正

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科主任、主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師

國(guó)際肝膽胰協(xié)會(huì)中國(guó)分會(huì)肝臟腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員

國(guó)際外科、消化和腫瘤科醫(yī)師協(xié)會(huì)(IASGO)會(huì)員、美國(guó)胰腺病協(xié)會(huì)(APA)會(huì)員

國(guó)家癌癥中心國(guó)家腫瘤質(zhì)控中心 胰腺癌質(zhì)控專家委員會(huì)委員

國(guó)家衛(wèi)生健康委 能力建設(shè)和繼續(xù)教育外科學(xué)專家委員會(huì)委員

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)神經(jīng)內(nèi)分泌專家委員會(huì)常委

中國(guó)胰腺病學(xué)會(huì)(CAP)第一屆理事及會(huì)員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)機(jī)器人外科醫(yī)師專家工作組副組長(zhǎng)

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì) 胰腺疾病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤胰腺病學(xué)專委會(huì)委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胰腺癌專業(yè)委員會(huì)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組委員

海峽兩岸醫(yī)藥衛(wèi)生交流協(xié)會(huì)肝膽胰外科專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)胰腺腫瘤學(xué)組委員

陜西省抗癌協(xié)會(huì)肝膽胰腫瘤專委會(huì)主任委員

陜西省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)診療委員會(huì)副主任委員

陜西省抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專委會(huì)名譽(yù)主任委員

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：由您牽頭開展的“安羅替尼聯(lián)合TACE用于中晚期肝癌切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者輔助治療的單臂、前瞻性、多中心臨床研究”在線發(fā)表于《Clinical and Translational Oncology》。結(jié)合肝癌術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀，請(qǐng)您談?wù)勥@項(xiàng)研究的背景？

仵正教授：

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球惡性腫瘤相關(guān)死亡的第三大原因[2]，全球約一半的新發(fā)病例在中國(guó)，主要風(fēng)險(xiǎn)因素是乙肝病毒（HBV）感染[3]。2024年全國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)35.41萬(wàn)，位列各種癌癥新發(fā)病人數(shù)第5位；2024年因肝癌死亡人數(shù)30.38萬(wàn)，位列第2位，嚴(yán)重威脅到人民的健康和生命[4]。目前，根治性肝切除仍是HCC患者的主要治療手段[5]。然而，切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為50%-70%[6]。因此，有效的術(shù)后輔助治療對(duì)預(yù)防肝癌復(fù)發(fā)，提高總體生存率具有重大意義。研究表明，介入治療（TACE/HAIC[7-9]）、免疫治療（免疫檢查點(diǎn)抑制劑[10]、α-干擾素[11]、CIK細(xì)胞[12]）、靶向治療[13,14]等各類輔助治療可能降低肝細(xì)胞癌切除術(shù)后的腫瘤復(fù)發(fā)。但研究結(jié)果存在差異，術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案有待探索。2018版中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療（TACE）臨床實(shí)踐指南指出對(duì)存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素如術(shù)前肝癌破裂，腫瘤最大直徑大于5 cm，病理檢查顯示微血管侵犯、脈管瘤栓、切緣陽(yáng)性、組織分化差的患者，推薦外科術(shù)后預(yù)防性TACE 治療[15]。2019年ESMO會(huì)議報(bào)道的一項(xiàng)安羅替尼治療晚期HCC的II期研究，共入組43例患者，隊(duì)列一為一線治療26例，隊(duì)列二為二線治療17例，結(jié)果顯示：隊(duì)列一12周無(wú)進(jìn)展生存率為80.8%，隊(duì)列二的為58.8%；隊(duì)列一和二的中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（mTTP）分別為5.50個(gè)月和4.01個(gè)月，隊(duì)列一的中位總生存期（mOS）為10.80個(gè)月，隊(duì)列二數(shù)據(jù)未達(dá)到；安全性方面，與治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要為輕度手足皮膚反應(yīng)以及骨骼和肌肉的疼痛，無(wú)Ⅳ級(jí)及以上不良事件發(fā)生[16]，展現(xiàn)出一定的療效和可管理的安全性。因此我們?cè)O(shè)計(jì)了這項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合TACE用于中晚期肝癌切除術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者輔助治療的有效性和安全性的探索性臨床研究。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：能否請(qǐng)您介紹一下這項(xiàng)研究的研究設(shè)計(jì)和研究結(jié)果？

仵正教授：

本研究為一項(xiàng)單臂、多中心、II期臨床試驗(yàn)（NCT04213118），共入組29例經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的HCC患者，肝切除術(shù)后存在以下任一復(fù)發(fā)因素：5 cm≤腫瘤最大直徑＜10 cm、腫瘤數(shù)量≥3個(gè)、微血管侵犯M1或M2級(jí)、門靜脈癌栓（Ⅰ或Ⅱ型）；符合條件的患者在肝切除術(shù)后1-2個(gè)月內(nèi)接受一次常規(guī)TACE（cTACE）治療，在cTACE后3-5天口服安羅替尼（12 mg，qd，d1-d14，q3w），直到疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可耐受的毒性。主要研究終點(diǎn)是無(wú)病生存期（DFS），次要研究終點(diǎn)包括1年無(wú)病生存率（1-year DFS rate）、OS、疾病復(fù)發(fā)時(shí)間和安全性。

截至2024年4月，共納入29例符合條件的肝細(xì)胞癌患者，29例患者主要為男性（79.3%，n=23），中位年齡為55歲（26歲-69歲），28例（96.6%）為HBV陽(yáng)性，14例（48.3%）患者伴有微血管侵犯（MVI）M1級(jí)，6例（20.7%）BCLC分期為B期。29例患者中1例撤回知情同意，1例拒絕用藥，27例患者納入全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）。

根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，27例納入FAS的患者中，11例（40.7%）發(fā)生了DFS事件，中位DFS為40.9個(gè)月（95% CI，11.4-70.3），1年DFS率為72.1%（95% CI，50.2%-85.6%），有5例（18.5%）患者死亡，mOS為43.3個(gè)月（95% CI，NE-NE），1年OS率為92.1%（95% CI，71.9%-98.0%）。

亞組分析顯示：多數(shù)亞組的DFS與總?cè)巳阂恢拢鶠?0.9個(gè)月，如術(shù)前肝內(nèi)腫瘤直徑<5 cm、Child-Pugh A5/A6級(jí)、微血管侵犯（M1/M2）以及甲胎蛋白（AFP）水平≤20 ng/mL。

安全性方面：27例患者中有21例（77.8%）出現(xiàn)了治療相關(guān)不良事件（TRAEs），≥3級(jí)TRAEs發(fā)生率為18.5%，主要是高血壓（7.4%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（7.4%）、腹腔積液（3.7%）和血小板計(jì)數(shù)減少（3.7%），未出現(xiàn)5級(jí)TRAEs。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請(qǐng)結(jié)合您的臨床和科研經(jīng)驗(yàn)，請(qǐng)您談?wù)勥@項(xiàng)研究的臨床意義以及對(duì)未來(lái)的啟發(fā)。

仵正教授：

肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，是患者預(yù)后不佳的主要原因。輔助治療是降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生存的重要手段；但是，HCC根治術(shù)后的輔助治療仍存在較大爭(zhēng)議，輔助治療的獲益人群、治療方案、治療周期、高危復(fù)發(fā)因素等關(guān)鍵問題尚未明確[17]。肝細(xì)胞癌術(shù)后輔助治療專家共識(shí)（2026版）建議針對(duì)肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)中高危人群，進(jìn)行術(shù)后輔助治療，如患者合并腫瘤破裂、腫瘤多發(fā)、腫瘤最大徑>5 cm、Edmondson Ⅲ～Ⅳ級(jí)級(jí)、微血管或大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AFP和(或)DCP持續(xù)異常等>1項(xiàng)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素[18]。

近年來(lái)，部分肝細(xì)胞癌術(shù)后輔助系統(tǒng)治療的研究，如STORM研究[19]、IMbrave050研究[20]和KEYNOTE-937研究[21]，未能取得陽(yáng)性結(jié)果。ALTER-H006研究貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼術(shù)后輔助治療伴高危風(fēng)險(xiǎn)的肝細(xì)胞癌展現(xiàn)出初步的療效和可耐受的安全性[22]。肝癌術(shù)后輔助血管介入治療結(jié)果不一，一項(xiàng)研究表明，具有中高危復(fù)發(fā)因素（單發(fā)腫瘤伴MVI， 或2~3個(gè)腫瘤，或腫瘤直徑>5 cm）的HCC患者術(shù)后接受輔助TACE治療，無(wú)論是RFS還是OS均較對(duì)照組有顯著延長(zhǎng)（RFS：HR=0.68，P=0.010；OS：HR=0.59，P=0.040）[23]。一項(xiàng)多中心RCT結(jié)果顯示，術(shù)后1~2個(gè)療程輔助性HAIC治療較常規(guī)隨訪可以顯著延長(zhǎng)患者的DFS，但OS改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，輔助性HAIC組3年DFS率和OS率分別為41.1%和80.4%，而對(duì)照組分別為 22.6%和74.9%（DFS: HR=0.59，P=0.001；OS: HR=0.64，P=0.13），研究結(jié)果豐富了血管性介人治療作為輔助治療手段的選擇[24]。另一方面，術(shù)后輔助局部治療聯(lián)合系統(tǒng)治療的探索逐漸受到關(guān)注。LANCE研究[25]納入了184例伴有術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者，術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素包括： 伴有大血管或膽管浸潤(rùn)（門靜脈，肝靜脈或膽管癌栓）；腫瘤破裂或侵犯鄰近器官； 微血管侵犯1-2級(jí)（M1，M2）并伴有以下三種情況之一（腫瘤數(shù)≥3；腫瘤最大直徑≥8cm；邊界不清或不完全包膜）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者，侖伐替尼+TACE vs TACE的中位DFS為17.0個(gè)月vs 9.0個(gè)月（P=0.0228)。SOURCE研究[26]為索拉非尼聯(lián)合TACE輔助治療術(shù)后伴有門靜脈癌栓的肝癌患者，這項(xiàng)III期、多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，納入158例伴有PVTT的中國(guó)肝癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，研究結(jié)果顯示索拉非尼+TACE vs索拉非尼組的中位RFS為16.8個(gè)月vs 12.6個(gè)月（P=0.002)，索拉非尼+TACE vs索拉非尼組的中位OS為30.4個(gè)月vs 22.5個(gè)月（P=0.017）；LANCE研究和SOURCE研究及本研究均表明，局部治療聯(lián)合TKI可能是肝癌術(shù)后輔助治療的有效方式。

此外，對(duì)于伴有術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者輔助治療的多項(xiàng)Ⅲ期研究正在進(jìn)行中，有抗血管生成單藥（NCT04053972）、免疫單藥（NCT03383458、NCT03859128、NCT03867084）、雙抗單藥（NCT05489289）、免疫聯(lián)合抗血管生成（NCT03847428、NCT04682210、NCT05862337）等多種治療方案，期待這些研究早日公布數(shù)據(jù)。

目前本項(xiàng)研究在治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HCC患者顯示出令人鼓舞的療效和可耐受的安全性。從臨床實(shí)踐的角度來(lái)看，豐富了術(shù)后輔助治療手段（如單一TACE或抗血管生成單藥等），可能為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HCC患者提供了一種新的輔助治療思路，具有操作簡(jiǎn)便性和較低的毒性特征，但仍需通過(guò)更大樣本量、隨機(jī)對(duì)照的臨床研究來(lái)驗(yàn)證這一結(jié)論。

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指導(dǎo)專家：仵正教授 編輯：三一

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