前言：前幾天刷到上海復旦臨床病理診斷中心的一篇公眾號文章，比較全面系統(tǒng)的闡述了肺腺癌病理診斷中的浸潤灶相關問題：

讀后有些許感想，我嘗試結合微浸潤性腺癌以5毫米為界值的原因以及目前臨床上的困惑與如何才是解決之道提點自己的看法。

（一）上海復旦病理診斷中心文章的主要內(nèi)容

文章來自上海復旦臨床病理診斷中心，編譯自紐約大學病理專家綜述，聚焦第八版TNM分期下肺腺癌浸潤灶測量、分型、分期與判讀難點。

1、核心分類與界定（2011年多學科分類，2015年WHO采納）

• 原位腺癌AIS：≤3cm、純貼壁生長、無浸潤；單發(fā)幾乎不復發(fā)。
• 微浸潤腺癌MIA：≤3cm、貼壁為主、浸潤灶≤5mm；單發(fā)幾乎不復發(fā)。
• 浸潤性腺癌：滿足任一即升級——浸潤灶＞5mm、脈管/胸膜侵犯、腫瘤壞死、氣腔播散（STAS）。＞3cm貼壁型腫瘤：直接歸為貼壁為主型腺癌。
• 爭議：AIS與MIA預后極近，是否需嚴格區(qū)分存疑；但二者與浸潤癌預后差異顯著，必須精準測浸潤灶。

2、分期核心變革（第八版TNM，2017）

• 肺腺癌按浸潤灶大小分期，不再用腫瘤總體大小，預后分層更準。
• 原位/微浸潤納入分期體系；IA期浸潤灶大小與預后最強相關。
• 尚存疑問：貼壁（原位）成分的獨立預后價值仍不明確。

3、浸潤灶測量規(guī)范

• 流程：大體測量+鏡下精準校準；充氣標本測量更準，避免福爾馬林固定收縮低估大小。
• 方法：（1） 單灶小腫瘤：直接標尺測量。（2） 多灶/跨組織塊：按最大徑占比估算（與復發(fā)相關性待驗證）。
• 瘢痕判定：腫瘤中心纖維化瘢痕計入浸潤灶；周邊陳舊性瘢痕不計入。

4、病理判讀難點與鑒別

• 肺泡塌陷易偽裝浸潤：無促纖維增生、無明顯核異型→多為塌陷；有促纖維增生、肺泡結構消失→支持浸潤。
• 穿刺針道：可模擬促纖維增生；彈力纖維染色：框架完整=貼壁+人為塌陷；框架破壞=浸潤。
• 易錯點：成角腺體、單純核高級別不能單獨判定浸潤；廣泛高核級上皮增殖有助提高判讀一致性。
• 不確定處理：指南傾向降級；IASLC建議侵襲不明時上調(diào)AIS/貼壁為主型分期，貼合臨床實踐。

5、臨床意義

• 浸潤灶大小是分期、預后、治療決策的核心依據(jù)。
• 標準化測量與鑒別是減少病理分歧、提升報告一致性的關鍵。

6、關鍵圖示：

7、我的想法：

最核心的其實是說了兩個問題，一是微浸潤性腺癌的判斷浸潤灶以5毫米為界；二是T分期中腫瘤的大小，不是按腫瘤總體大小，而是采用浸潤性成分的大小來確定。但此中存在的問題，個人認為至少有以下幾點：一是貼壁成分如果不影響預后，那2厘米甚至突破3厘米后的浸潤性腺癌貼壁生長型，純磨時怎么認定T大??？二是混合密度結節(jié)中多灶點狀高密度，并病理診斷浸潤性腺癌時如何確定腫瘤大??？三是為什么浸潤灶5毫米成為微浸潤性腺癌與浸潤性腺癌的界值，在2011年引入原位癌與微浸潤性腺癌概念時，磨玻璃結節(jié)肺癌的量遠不如現(xiàn)在普遍，當時得出的結論用在磨玻璃肺癌占絕大多數(shù)的現(xiàn)在是否貼合臨床實際，符合磨玻璃肺癌的生物學行為？四是對于傳統(tǒng)認為極罕見的囊腔型肺癌，隨著磨玻璃肺癌的大量檢出，變得并不少見。對于囊腔型肺癌的T大小界定同樣存在許多困惑。是TNM分期通過打補丁也難以完美解決的。我們來舉個極端的例子：如果一個混合磨玻璃密度病灶在CT上測量長徑達5.1厘米，但術后病理是貼壁為主的浸潤性腺癌，浸潤灶6毫米。此時分期T按目前標準應該以6毫米計，T1a期。那么那些貼的腫瘤算什么？長徑超過5厘米，其余部分都可忽略？若再沒有實性成分，只是純磨大于3厘米的、貼壁生長的浸潤性腺癌呢？大小算多少？

（二）微浸潤性腺癌定義到浸潤灶不大于5毫米的依據(jù)是什么？

微浸潤性腺癌為何以5毫米為界？學習相關理論，是這么說的：

微浸潤性腺癌（MIA）浸潤灶≤5mm的定義依據(jù)，核心源于臨床病理研究的預后數(shù)據(jù)與肺癌TNM分期體系的循證醫(yī)學證據(jù)，是病理特征與臨床預后高度關聯(lián)的共識性界定，具體核心依據(jù)有3點：

1. 預后的絕對優(yōu)勢性：大量臨床研究證實，當肺腺癌的浸潤性成分最大徑≤5mm時，腫瘤的脈管侵犯、胸膜侵犯、淋巴結轉(zhuǎn)移風險幾乎為0，完整手術切除后5年無瘤生存率接近100%，與原位腺癌（AIS）預后無顯著差異，這是界定的核心循證依據(jù)。

2. 病理行為的分界點：浸潤灶＞5mm時，肺腺癌的惡性生物學行為會顯著提升，脈管/胸膜侵犯、遠處轉(zhuǎn)移的風險開始增加，5年生存率雖仍較高但較≤5mm者明顯下降，5mm成為浸潤性生長是否具有臨床惡性風險的關鍵病理分界值。

3. 國際指南的共識制定：該標準由國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）、美國胸科學會（ATS）、歐洲呼吸學會（ERS）聯(lián)合提出，納入《肺腺癌國際多學科分類（2011版）》并沿用至今，后被NCCN、CSCO等國內(nèi)外肺癌診療指南統(tǒng)一采納，成為病理診斷和臨床分期的通用標準。

又是哪些研究直接導致5毫米成為區(qū)別微浸潤與浸潤的分界線呢？

其實5mm 這個界值，并非來自單篇“決定性”論文，而是 2011 年 IASLC/ATS/ERS 肺腺癌新分類系統(tǒng)，系統(tǒng)性回顧大量早期肺腺癌預后研究后確定的臨床—病理—預后分界點。下面是直接支撐 5mm 標準的關鍵原始研究與證據(jù)鏈：

1、奠定 5mm 標準的核心文獻（2011 年之前）

（1） Suzuki 等（日本國立癌癥中心，2002, 2003）：

• 關鍵發(fā)現(xiàn)：- 對≤3cm、以貼壁樣（lepidic）生長為主的肺腺癌，測量浸潤灶最大徑（非腫瘤總大?。┳钅茴A測預后。
• 浸潤灶 ≤5mm 組：- 無淋巴結轉(zhuǎn)移、無血管/淋巴管侵犯、無胸膜侵犯，術后 5 年生存率 100%（與原位癌 AIS 無差異）
• 浸潤灶 6–10mm 組：- 開始出現(xiàn)少數(shù)轉(zhuǎn)移/侵犯，5 年生存率降至 90% 左右
• 浸潤灶 >10mm 組：- 轉(zhuǎn)移風險明顯上升，生存率進一步下降
• 意義：最早清晰顯示 5mm 是“零風險”與“低但非零風險”的分水嶺。

（2） Nakamura 等（日本，2005）：

• 納入大量 BAC（舊稱，現(xiàn)對應 AIS/MIA/貼壁為主腺癌）病例
• 結論：- 浸潤灶 ≤5mm：術后無復發(fā)、生存率近 100%
• >5mm：復發(fā)率與生存率明顯變差
• 為“微浸潤（MIA）”概念提供直接數(shù)據(jù)。

（3）Park 等（韓國，2007）：

• 同樣證實：- ≤5mm 浸潤：無復發(fā)、無轉(zhuǎn)移、預后極好
• >5mm：預后梯度下降
• 強化 5mm 作為預后臨界值的穩(wěn)定性。

2、2011 年 IASLC/ATS/ERS 分類文件（正式定 5mm）：《International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma》（2011, J Thorac Oncol)

• 系統(tǒng)回顧 312 篇符合標準文獻（含上述 Suzuki、Nakamura、Park 等） 。
• 正式定義 MIA：- ≤3cm、貼壁為主
• 浸潤灶最大徑 ≤5mm
• 無：淋巴/血管侵犯、胸膜侵犯、壞死、STAS
• 明確依據(jù)："patients who undergo complete resection will have 100% or near 100% disease-specific survival"
• （完整切除后疾病特異性生存率接近 100%）
• 這是全球指南（WHO、NCCN、CSCO、第八/九版 TNM）采納 ≤5mm 的源頭文件。

3、后續(xù)驗證：5mm 標準長期預后（關鍵支持研究）

（1） Yotsukura 等（日本國立癌癥中心，2021, JTO）：

• 隨訪 10 年：- AIS（原位癌）：207 例
• MIA（≤5mm 浸潤）：317 例
• 結果：- 兩組 10 年均無復發(fā)（0% 復發(fā)率）
• MIA 與 AIS 長期預后無差別
• 結論：5mm 確實是“極早期、幾乎無轉(zhuǎn)移風險”的可靠 cutoff。

2. 日本肺癌協(xié)會 JCLC 大樣本（2017）

• 確認：- MIA（≤5mm）：5 年無病生存率 98%–100%
• 浸潤性腺癌（>5mm）：生存率明顯降低
• 支持 5mm 作為病理與臨床分期分界。

（三）磨玻璃肺癌的極好預后證據(jù)

1、JCOG0201:直接導致了一定程度繞開術中冰凍切片決定手術，而是從影像學判斷腫瘤侵襲性（惡性程度高低），影響手術方式改變，進行撼動早期肺癌肺葉切除的相關研究

對于≤2 cm且實性腫瘤比率(CTR)≤0.25的腫瘤，診斷非侵襲性腺癌特異性的點估計為98.7%。因此，JCOG肺癌研究小組將這種放射學表現(xiàn)定義為影像學非侵襲性肺癌。

JCOG0201試驗表明了影像學特征可較為準確預測非浸潤性腺癌，且當腫瘤小于等于3厘米、CTR小于等于0.5時，預后良好，可能可從亞肺葉切除中獲益；而實性結節(jié)則預后差于混合磨玻璃結節(jié)。

2、JCOG0804：在2厘米以內(nèi)，CTR小于等于0.25的肺結節(jié)中確立亞肺葉切除的重要地位

研究對象：薄層CT最大腫瘤直徑≤2.0cm且CTR≤0.25的肺癌患者。該研究中楔形切除占8成，除非遇到明顯異常淋巴結，楔形切除術不要求必須做淋巴結活檢。

JCOG0804研究結果表明對于小于或等于2厘米，CTR小于等于0.25的患者，切緣保證陰性情況下，近100%的5年無復發(fā)生存率。所以對此類病粉推薦亞肺葉切除作為首選術式（包括楔形切除與肺段切除）。

3、2024年9月我國胸外科團隊在《Annals of Surgical Oncology》發(fā)表的研究，首次系統(tǒng)分析了645例病理確診為IA期浸潤性非小細胞肺癌患者術后十年的隨訪結果。

研究納入2008年12月至2013年12月期間接受根治性手術切除的645例病理IA期浸潤性非小細胞肺癌患者。根據(jù)術前CT影像中實性成分比例，將患者分為三組：純磨玻璃組：62例（9.61%）混合磨玻璃組：217例（33.64%）實性結節(jié)組：366例（56.74%）

研究顯示，全部645例患者的十年總生存率為79.38%，十年無復發(fā)生存率為77.44%。但三組之間存在顯著差異：

分組

十年總生存率

十年無復發(fā)生存率

純磨玻璃組

95.08%

100%

混合磨玻璃組

86.21%

89.82%

實性結節(jié)組

72.39%

65.83%

純磨玻璃組患者在十年隨訪期內(nèi)無一例復發(fā)，這一結果令人振奮——即使病理已確診為浸潤性癌，只要影像學表現(xiàn)為純磨玻璃結節(jié)，預后依然極佳。

(四）葉建明的想法與考慮

如前文所述，微浸潤性腺癌與原位癌的提出是在2011年時候的事，基于更早發(fā)表的研究文章得出的結論。但我們臨床上大量檢出磨玻璃肺癌，以大理涌現(xiàn)出的原位癌與微浸潤性腺癌，以及浸潤性腺癌貼壁生長型在最近這十幾年是數(shù)倍，甚至數(shù)十倍于此前的病例數(shù)。大量的文獻與研究又指出純磨玻璃密度肺癌完整切除后幾乎沒有復發(fā)的，就算是被診斷為浸潤性腺癌。在臨床上，其實我們幾乎可以認為：只要是純磨玻璃密度肺癌，不管病理亞型是原位癌、微浸潤性腺癌還是浸潤性腺癌貼壁生長型，預后都是一樣的，五年生存率100%，臨床算是治愈。在目前指南引用的JCOG系列文章中，也認為就算是混合磨玻璃密度的肺癌，實性成分在25%以下幾乎不會轉(zhuǎn)移，顯示出類似與純磨玻璃肺癌的長期預后效果。指南甚至認為此類肺癌也是只需局部楔形切除，而不必清掃淋巴結。我們就要考慮與懷疑：在磨玻璃肺癌，尤其是純磨玻璃肺癌或?qū)嵭哉急葮O少的混合密度肺癌中，區(qū)分原位癌、微浸潤性腺癌，抑或浸潤性腺癌貼壁為主型在評估預后方面是否還有價值與意義？它們的病灶類型不同是否能等同于十幾年，甚至二十來年前的文章研究的情況？

假如這個標準確實存在缺陷，那么在目前的TNM分期中，不斷的修正以迎合浸潤灶大小的界定，或糾結于有沒有達到5毫米，是否合理？上海復旦病理診斷診斷中心的文章中，也指出目前浸潤灶大小的測量，還存在不確定性，原因包括：1、各實驗室對標本的大體處理流程尚未標準化，大小尺寸評估存在顯著差異；2、浸潤灶測量時瘢痕的存在導致準確性受影響；3、區(qū)分貼壁樣生長與浸潤性生長模式的觀察者可重復性有限，尤其淋巴管、胸膜受累等也存在人為假象扭曲的區(qū)域仍可能難以判讀；3、肺泡塌陷會導致貼壁型腫瘤形成腺管樣排列，從而難以與真正的浸潤性生長模式相區(qū)分。再加上我前面舉例的極端情況，如果出臺的這個標準在磨玻璃肺癌中的應用本身就存在問題，存在先天不足，并不能夠反映臨床的實際情況，也不是基于實際需求，而是基于十幾年前的研究先確立一個標準，然后去套這個標準，并不斷的打補丁，這樣得出的結論怎么會正確呢？

葉建明認為，真正的解決之道，其實就是應該基于臨床實際觀察的現(xiàn)象與貼合臨床需求，正是由于磨玻璃肺癌明顯不同于傳統(tǒng)肺癌的致病因素、生物學行為、容易多發(fā)、與吸煙關系不大，以及磨玻璃密度約等于貼壁生長類型，淡化病理類型，少糾結于TNM中的腫瘤大小，結合病理亞型（貼壁還是腺泡、乳頭或微乳頭、復雜腺體及實體型等），讓術前影像在預后評估中占更多的權重，甚至出臺專門針對磨玻璃肺癌的診療指南，才是解決此類“水土不服”問題的根本出路。因為在實性肺癌的領域 ，TNM分期并沒什么問題，尷尬與需要不斷打補丁的是其在磨玻璃肺癌中的應用與評估。