德國埃爾朗根大學(xué)附屬醫(yī)院的一間病房里，一名15歲的重癥狼瘡腎炎少女，在各種治療手段用盡后，醫(yī)生也束手無策，她只能無奈開始透析。

所有的治療方案都已經(jīng)嘗試過了。激素、免疫抑制劑、生物制劑……一個個"救命稻草"被拿起，又被放下。

直到那一天，醫(yī)生為她注射了一種前所未有的"細胞武器"：CD19靶向CAR-T細胞療法。

4個月后，她徹底脫離了透析機，走回了闊別已久的課堂。

這不是某個不靠譜博眼球的虛假宣傳，而是被發(fā)表在全球頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上，全世界首例青少年/兒童應(yīng)用CAR-T細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的真實病例。

原文：Krickau T, Naumann-Bartsch N, Aigner M, et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0 ↓↓

蝴蝶的詛咒——什么是狼瘡腎炎？

狼瘡，醫(yī)學(xué)全名"系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）"，因患者面頰常出現(xiàn)對稱性蝴蝶形紅斑而得名。

這是一種全身性自身免疫病--本應(yīng)保護身體的免疫系統(tǒng)突然"認錯了敵人"，開始攻擊自身的器官和組織。

其中最危險的并發(fā)癥之一，是狼瘡腎炎。統(tǒng)計顯示，50%～78%的狼瘡患者會出現(xiàn)腎臟受累。當(dāng)免疫復(fù)合物沉積在腎小球，引發(fā)炎癥和破壞，腎功能就會一步步走向衰竭。

更令人揪心的是：在青少年患者中，病情往往更兇險——青少年型狼瘡的疾病活動評分更高，發(fā)展至終末期腎病（尿毒癥）的比例也更高。

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，約15%的狼瘡腎炎患者最終走向尿毒癥，不得不依靠透析或腎移植維持生命。即便是接受標準治療的患者，完全緩解率也僅有約60%。

所有的"武器"都失效了

文章開頭介紹的這位15歲少女，病情快速惡化到透析狀態(tài)。

就診時，她的疾病活動評分高達 23分，屬于重度活動，被確診為最重型的IV型狼瘡腎炎，腎功能急劇惡化，治療9個月后她的血肌酐飆升至438umol/l（估算腎小球濾過率8ml/min/1.73㎡），無奈開始血液透析。

在接受CAR-T治療之前，醫(yī)生已為她嘗試了幾乎所有可用方案：

? 羥氯喹（經(jīng)典抗風(fēng)濕藥）

? 嗎替麥考酚酯 + 硫唑嘌呤（免疫抑制劑）

? 貝利木單抗（靶向生物制劑）

? 大劑量糖皮質(zhì)激素

? 環(huán)磷酰胺（強效化療藥）

這幾乎涵蓋了指南推薦的全部選項。然而，少女的腎功能仍在一路下滑。

改寫命運的"細胞武器"——CAR-T是什么？

CAR-T細胞療法，全稱"嵌合抗原受體T細胞療法"，是近年來腫瘤治療領(lǐng)域最耀眼的突破之一，讓眾多被判"死刑"的白血病患者重獲新生。

它的基本原理分四步：

① 從患者血液中分離出T細胞（免疫系統(tǒng)的"戰(zhàn)士"）

② 在體外對T細胞進行基因改造，裝上能識別特定靶點的"導(dǎo)航系統(tǒng)"（即嵌合抗原受體CAR）

③ 將改造后的T細胞在體外大量擴增，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)

④ 這些"導(dǎo)彈T細胞"精準識別并消滅帶有CD19靶點的細胞

那么，CAR-T為何能治自身免疫病？關(guān)鍵在于：CD19是B細胞的特異性標志物，而B細胞正是產(chǎn)生致病性自身抗體的"工廠"。CART治療清除異常的B細胞，就等于從根源上斷掉了免疫攻擊的"彈藥供應(yīng)"。

更令人振奮的是：CAR-T清除了異常B細胞后，隨之新生的B細胞有機會"重置"為正常狀態(tài)——就像重啟了一個運行錯誤的免疫系統(tǒng)，讓它重新學(xué)會"辨認敵我"。

? 奇跡，真的發(fā)生了

2023年6月，這位少女正式接受了CD19靶向CAR-T細胞治療?？紤]到她的病情已經(jīng)進展到透析狀態(tài)，醫(yī)生對淋巴清除預(yù)處理方案進行了適當(dāng)調(diào)整，確保治療的安全性和可耐受性。

治療后的結(jié)果，令所有人驚訝：

血肌酐降至106umol/l——腎功能指標顯著改善

腎小球濾過率（GFR）顯著上升——估算腎小球濾過率從8提升至42ml/min/1.73㎡，曾經(jīng)"罷工"的腎臟重新開始工作，成功脫離透析

蛋白尿明顯減少——腎臟濾過屏障部分修復(fù)，但未完全恢復(fù)（考慮為已經(jīng)完全纖維化、硬化導(dǎo)致的不可逆慢性腎臟病引發(fā)的蛋白尿）

自身抗體血清學(xué)轉(zhuǎn)化——攻擊自身的"彈藥"悄然消失

SLEDAI評分從23分降至0分——疾病活動度完全消失

無需任何免疫抑制藥物維持——真正的"無藥緩解"，后續(xù)僅保留依那普利20mg/天作為腎功能保護用藥

治療后第4個月，這個小女孩重返了久違的校園。隨訪6個月時，SLEDAI評分仍為0，腎功能持續(xù)穩(wěn)定。在一個病情如此嚴重的患者身上，這樣的結(jié)果幾乎令人難以置信。

世界首例，醫(yī)學(xué)里程碑

這項研究的意義，遠不止于拯救了一個孩子。

此前，來自德國埃爾朗根團隊（Georg Schett教授團隊）的研究已報告了成人SLE患者接受CAR-T治療獲得持續(xù)緩解的案例(感興趣可點擊→）。但今天介紹的這是全球首例兒童/青少年應(yīng)用CD19靶向CAR-T細胞療法治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

當(dāng)然，目前CAR-T療法在自身免疫病領(lǐng)域仍處于起步階段，其長期療效、復(fù)發(fā)風(fēng)險和安全性仍需更大規(guī)模的臨床試驗來驗證。

并且，需要特別說明的是，在這例患者之所以腎功能可逆，是由于她的狼瘡腎炎處于嚴重活躍期，病情惡化很快，9個月就快速進入透析階段，而她的腎臟病變尚未發(fā)展為大面積不可逆的纖維化、硬化，也就是說腎臟病變屬于可逆性病變，因此CAR-T治療效果很好。但CAR-T治療沒有逆轉(zhuǎn)腎臟大面積纖維化、硬化的能力，而透析患者大部分屬于這種情況，腎臟無可逆病變，是CAR-T治療也不可逆的透析。

中國尚無獲批的CAR-T治療，謹防上當(dāng)

注意，細胞市場魚龍混雜大家別被騙，目前在中國尚無針對自身免疫病的CAR-T產(chǎn)品獲批上市（僅處于臨床試驗階段，如果有大型醫(yī)院在進行相關(guān)臨床試驗，才可以考慮）。

國外已經(jīng)批準上市的CAR-T細胞療法適應(yīng)癥是淋巴瘤、骨髓瘤等腫瘤類疾病，需要個體化定制，生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)成本高，所以現(xiàn)在CAR-T細胞療法的價格非常高昂，普遍都在百萬元以上。

每一個"奇跡"案例的涌現(xiàn)，都在為未來積累著希望的重量！對于無數(shù)在疾病困境中掙扎的患者和家庭而言，這個少女的故事不僅僅是一篇醫(yī)學(xué)報告——它是一道光，照亮了"無路可走"之后，原來還有路。

我們希望隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，能攻克更多疾病類型，同時也讓越來越多中國老百姓用得起！

醫(yī)學(xué)從未停止前進的腳步。每一個"絕境"的背后，都藏著下一個奇跡的種子。

參考文獻

Krickau T, Naumann-Bartsch N, Aigner M, et al. CAR T-cell therapy rescues adolescent with rapidly progressive lupus nephritis from haemodialysis. Lancet. 2024;403(10437):1627-1630. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00424-0

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