隨著全球人口老齡化進(jìn)程加快，與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能衰退已成為亟待解決的重大健康挑戰(zhàn)。大腦衰老是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，其特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)行性退化，常伴隨學(xué)習(xí)記憶能力下降及神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險增加。研究表明，血腦屏障完整性在衰老過程中最早受損的區(qū)域之一是海馬區(qū)，導(dǎo)致異常的二價鐵離子（Fe2?）在腦內(nèi)蓄積。然而，這些積累的鐵離子如何被遞送至特定腦區(qū)并誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元功能障礙及年齡相關(guān)退行性變的機制，此前長期懸而未決。

2026年，上海大學(xué)王嬌、趙春華研究團(tuán)隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊發(fā)表了題為“Targeting ATP11B-YAP axis repairs mitochondrial function and inhibits neuronal ferroptosis to attenuate age-related cognitive decline”的研究論文。該研究由Qi Wenxin、Liu Qian、Wang Jiao以及Robert Chunhua Zhao等研究人員共同完成。研究團(tuán)隊綜合利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序、空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)、ATAC-seq及ChIP-seq等多維度技術(shù)手段，系統(tǒng)揭示了磷脂翻轉(zhuǎn)酶ATP11B在大腦衰老進(jìn)程中的核心調(diào)控作用，并提出靶向ATP11B-YAP軸修復(fù)線粒體功能、抑制神經(jīng)元鐵死亡的干預(yù)新策略。

研究團(tuán)隊首先發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠和ATP11B基因敲除小鼠的大腦海馬及皮層區(qū)域，F(xiàn)e2?含量均顯著升高，同時血腦屏障緊密連接蛋白表達(dá)下降，通透性增加。行為學(xué)實驗結(jié)果顯示，ATP11B缺失小鼠在三箱社交實驗、轉(zhuǎn)棒實驗、水迷宮及Y迷宮測試中均表現(xiàn)出明顯的社交行為異常、運動協(xié)調(diào)能力下降及空間記憶障礙。通過單細(xì)胞核RNA測序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)ATP11B缺失導(dǎo)致室管膜細(xì)胞亞群比例發(fā)生顯著變化，其中與離子轉(zhuǎn)運相關(guān)的EP2和EP3亞群代償性增加，而室管膜細(xì)胞向海馬周邊區(qū)域異常彌散分布，提示其可能介導(dǎo)了Fe2?向神經(jīng)元的異常轉(zhuǎn)運。進(jìn)一步的細(xì)胞實驗證實，敲低ATP11B可顯著增加神經(jīng)元內(nèi)Fe2?水平，上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體表達(dá)，同時降低鐵蛋白重鏈1水平，激活鐵自噬相關(guān)基因NCOA4，最終引發(fā)脂質(zhì)過氧化累積、谷胱甘肽耗竭及鐵死亡關(guān)鍵蛋白ACSL4上調(diào)、GPX4下調(diào)，明確表明ATP11B缺失可觸發(fā)神經(jīng)元鐵死亡。

在機制層面，研究深入揭示了ATP11B調(diào)控線粒體功能與神經(jīng)元衰老的分子網(wǎng)絡(luò)。蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析及功能富集分析顯示，ATP11B缺失導(dǎo)致線粒體呼吸鏈關(guān)鍵亞基Cox5a、Ndufab9及Ndufa4等表達(dá)顯著下調(diào)，線粒體復(fù)合物Ⅰ和Ⅳ活性降低，線粒體膜電位去極化，氧消耗率下降，而糖酵解代償性增強。與此同時，ATP11B缺失誘導(dǎo)線粒體動力學(xué)失衡，分裂相關(guān)蛋白DRP1和FIS1表達(dá)升高，融合蛋白MFN1和MFN2表達(dá)下降，線粒體出現(xiàn)明顯碎片化和空泡化，并通過上調(diào)PARKIN、PINK1及LC3等自噬標(biāo)志物激活代償性線粒體自噬。此外，神經(jīng)元衰老標(biāo)志物P16、P21、P53表達(dá)升高，脂褐素沉積增加，線粒體和胞內(nèi)活性氧水平顯著上升，樹突棘復(fù)雜度降低，神經(jīng)元興奮性及突觸傳遞功能受損。表觀遺傳學(xué)分析進(jìn)一步表明，ATP11B缺失降低了KLF4轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域的染色質(zhì)可及性，抑制Hippo信號通路，促使YAP1核轉(zhuǎn)位并與TEAD1結(jié)合，進(jìn)而啟動ACSL4、Trp53及Cdkn1a等鐵死亡及衰老相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，同時組蛋白H3K18和H4K12位點的乳�；揎椝斤@著升高。

值得關(guān)注的是，研究團(tuán)隊通過尾靜脈注射過表達(dá)ATP11B的慢病毒對18月齡老年小鼠進(jìn)行干預(yù)治療。結(jié)果顯示，治療組小鼠的步長、跑臺力竭時間、平衡木停留時間及運動協(xié)調(diào)能力均顯著改善，曠場實驗中自主活動能力增強，新物體識別指數(shù)提高，Y迷宮及水迷宮測試中空間記憶和學(xué)習(xí)能力明顯恢復(fù)。高爾基染色及Sholl分析證實，過表達(dá)ATP11B可顯著增加神經(jīng)元樹突長度和樹突棘復(fù)雜度，逆轉(zhuǎn)鐵死亡相關(guān)蛋白表達(dá)異常并改善線粒體分裂狀態(tài)。