導(dǎo)讀

近日，2021年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主，美國(guó)普林斯頓大學(xué)默克催化中心（Merck Center for Catalysis at Princeton University）David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種直接將醇和烷基溴化物轉(zhuǎn)化為烷基亞磺酸鹽的光催化反應(yīng)策略。此轉(zhuǎn)化通過(guò)使用更容易被氧化的自由基前體來(lái)實(shí)現(xiàn)，即醇N-雜環(huán)卡賓加合物和N-金剛烷基氨基超硅烷（aminosupersilane），從而促進(jìn)了易被氧化的亞磺酸鹽產(chǎn)物的有效合成。此反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性，快速實(shí)現(xiàn)了磺酰胺，磺酰鹵，砜和磺酸等化合物的合成。值得注意的是，此方法可以實(shí)現(xiàn)天然產(chǎn)物和藥物的亞磺酰化，具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。相關(guān)成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上，文章鏈接DOI：10.1021/jacs.3c08216。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有機(jī)硫化合物在農(nóng)用化學(xué)品、材料、精細(xì)化學(xué)品和藥品中無(wú)處不在。最近，化學(xué)家們發(fā)展了利用亞磺酸鹽(R-SO2?)作為有用的關(guān)鍵中間體，從而獲得多種重要的有機(jī)硫化合物。因此，發(fā)展亞磺酸鹽的合成新方法在化學(xué)工業(yè)中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

盡管亞磺酸鹽具有重要的價(jià)值，但目前通過(guò)氧化還原策略實(shí)現(xiàn)其合成仍具有一定的挑戰(zhàn)性（Figure 1）。由于它們具有極低的氧化電位(Epa[R-SO2?/R-SO2?] = +0.5 V vs SCE)，使得亞磺酸鹽極容易被氧化，這一特性已被應(yīng)用于磺酰自由基和脂肪族碳自由基的形成。鑒于亞磺酸鹽的易氧化性，目前僅有少數(shù)幾種方法用于逆向轉(zhuǎn)化，即從自由基構(gòu)建烷基亞磺酸鹽。為了避免亞磺酸鹽氧化，此類轉(zhuǎn)化通常采用還原條件，質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移(PCET)或氫原子轉(zhuǎn)移(HAT)。然而，這些方法限制了可用于亞磺酸鹽合成的官能團(tuán)。為了克服這一問題，作者設(shè)想發(fā)展一種光氧化還原中性體系來(lái)實(shí)現(xiàn)烷基亞磺酸鹽的合成，其特點(diǎn)是在溫和條件下，由豐富的官能團(tuán)實(shí)現(xiàn)自由基生成，從而促進(jìn)底物的活化，并最大限度地減少亞磺酸鹽產(chǎn)物的競(jìng)爭(zhēng)性氧化。最近，美國(guó)普林斯頓大學(xué)默克催化中心David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種直接將醇和烷基溴化物轉(zhuǎn)化為烷基亞磺酸鹽的光催化反應(yīng)策略。此轉(zhuǎn)化是通過(guò)使用更易被氧化的自由基前體來(lái)實(shí)現(xiàn)的，即醇N-雜環(huán)卡賓加合物和N-金剛烷基氨基超硅烷（aminosupersilane），從而促進(jìn)了易于被氧化的亞磺酸鹽產(chǎn)物的有效合成。

醇是最普遍的天然官能團(tuán)之一，超過(guò)61%的天然產(chǎn)物至少含有一個(gè)羥基。值得注意的是，活化的醇的氧化電位明顯低于其它從醇生成烷基自由基的氧化方法(Epa[NHC-OR/NHC-OR+?] = +0.9 V vs SCE)。此外，Stern-Volmer淬滅實(shí)驗(yàn)表明NHC-醇加合物在光催化劑淬滅方面明顯優(yōu)于鋅和亞硫酸鈉以及草酸銫（Scheme 1, top）。因此，作者認(rèn)為將這種NHC-醇加合物與合適的SO2替代物和光催化劑相結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)將醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞磺酸鹽。此外，作者還將目光聚焦于烷基溴化物。并且Stern-Volmer淬滅實(shí)驗(yàn)表明Si-NHAd（N-adamantyl aminosupersilane）,試劑在光催化劑的淬滅性能上優(yōu)于超硅醇（supersilanol）和亞磺酸鈉（Scheme 1, bottom）。因此，作者認(rèn)為這種活化模式將非常適合于將烷基溴直接轉(zhuǎn)化為烷基亞磺酸鹽，而此類轉(zhuǎn)化通常需要使用敏感的有機(jī)金屬試劑或冗長(zhǎng)的合成步驟。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

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作者首先以醇為模板底物，對(duì)醇的亞磺酰化反應(yīng)進(jìn)行了探索。通過(guò)一系列條件篩選，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用醇(1.0 equiv, 0.5 mmol), NHC (1.2 equiv), 吡啶(1.2 equiv), 在TBME中室溫?cái)嚢?0 min后加入K2S2O5 (2.0 equiv), {Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)}PF6 (1 mol %), Zn(OAc)2 (4 equiv), TBACl (2.0 equiv), H2O (40.0 equiv), 在450 nm LEDs照射下，DMF/TBME中反應(yīng)4 h，隨后加入Selectfluor I (2 equiv) 室溫?cái)嚢?6 h為最優(yōu)條件，實(shí)現(xiàn)相應(yīng)的磺酰氟的合成。值得注意的是，當(dāng)作者使用合成的草酸銫來(lái)實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化時(shí)候并沒有得到產(chǎn)物，這與作者所提出的更易被氧化的自由基前體使用的重要性相一致。

接下來(lái)，作者對(duì)此轉(zhuǎn)化的底物范圍進(jìn)行了考察（Table 1）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明含四元至六元飽和雜環(huán)骨架的伯醇可以以53-65%的收率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酰氟類似物1-4。值得注意的是，未保護(hù)的酚（5, 50%）以及芳基溴（6, 59%）均可順利兼容，這為產(chǎn)物的后續(xù)合成轉(zhuǎn)化提供了可能性。此外，二級(jí)醇也可兼容，以54-79%的產(chǎn)率轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的磺酰氟化合物7-15。其中一系列飽和雜環(huán)骨架，包括吡啶、哌啶、氮雜環(huán)庚烷和四氫呋喃等均可兼容。值得注意的是，螺環(huán)底物（13, 70%；14, 72%）和非環(huán)底物（15, 67%）也可順利參與轉(zhuǎn)化。高興的是，三級(jí)醇同樣可以實(shí)現(xiàn)此轉(zhuǎn)化，以30-77%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物16-20。

（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）

基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，作者又利用此策略對(duì)脫溴亞磺酰化過(guò)程進(jìn)行了考察（Table 2）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)使用HOSA（hydroxylamine-O-sulfonic acid）作為捕獲試劑時(shí)，可以以中等至良好的產(chǎn)率得到相應(yīng)的磺酰胺21-39（15-99%）。此體系同樣具有良好的兼容性，包括一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)烷基溴化物均可順利實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化。值得注意的是，螺環(huán)、雜環(huán)、三氟甲基、羥基、BCPs (bicyclo[1.1.1]pentane)等一系列重要官能團(tuán)均可兼容。

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在對(duì)此方法的底物適用范圍進(jìn)行了考察后，作者探索了其在生物活性和生物相關(guān)分子的后期多樣化中的應(yīng)用（Table 3）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明(?)-menthol、estradiol benzoate、oxaprozin、indomethacin、nateglinide、PEG-3、ticagrelor等活性分子衍生物均可利用此轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)亞磺酰化，以27-59%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物40-47。此外，為了進(jìn)一步說(shuō)明此方法的實(shí)用性，作者還合成了除磺酰氟和磺酰胺以外的其它硫(VI)產(chǎn)物。由于亞磺酸鹽的多樣性質(zhì)，可以捕獲許多不同的親電試劑，從而方便地構(gòu)建多種含硫(VI)分子48-53（51-90%）。

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總結(jié)

David W. C. MacMillan課題組發(fā)展了一種光氧化還原催化的通用合成方法實(shí)現(xiàn)了醇和烷基溴化物的脫氧亞磺?；兔撲鍋喕酋；磻?yīng)。盡管反應(yīng)中涉及易于被氧化的亞磺酸鹽中間體，但作者利用更容易被氧化的自由基前體（醇N-雜環(huán)卡賓加合物和N-金剛烷基氨基超硅烷）來(lái)實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)了易被氧化的亞磺酸鹽產(chǎn)物的有效合成。此反應(yīng)具有良好的官能團(tuán)兼容性并可應(yīng)用于天然產(chǎn)物和藥物的亞磺?；哂兄匾膽?yīng)用價(jià)值。

文獻(xiàn)詳情：

William P. Carson II, Patrick J. Sarver, Noelle S. Goudy, David W. C. MacMillan*. Photoredox Catalysis-Enabled Sulfination of Alcohols and Bromides. J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c08216.