如何安全、高效地將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的核心挑戰(zhàn)之一。傳統(tǒng)方法依賴導(dǎo)入Yamanaka轉(zhuǎn)錄因子（如OCT4、SOX2、KLF4、c-MYC），但這一過(guò)程會(huì)誘發(fā)DNA損傷和癌基因激活，從而激活細(xì)胞的“基因組守護(hù)者”——p53蛋白。p53會(huì)引發(fā)細(xì)胞周期停滯、衰老或凋亡，嚴(yán)重阻礙重編程效率。因此，過(guò)往研究普遍認(rèn)為，抑制p53是提升iPSC誘導(dǎo)效率的必要手段，但這無(wú)疑增加了基因組不穩(wěn)定和致瘤風(fēng)險(xiǎn)。如何在重編程中平衡p53的“安全監(jiān)管”與“效率阻礙”功能，成為長(zhǎng)期懸而未決的難題。

2026年，北京大學(xué)鄧宏魁院士團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》（Cell）雜志發(fā)表了題為“p53 safeguards chemical reprogramming of human somatic cells toward pluripotency”的研究論文。該研究由鄧宏魁院士、成林研究員和孫仕成研究員共同通訊，首次揭示了在完全使用小分子誘導(dǎo)的化學(xué)重編程（CiPSC）體系中，p53不僅不是障礙，反而是不可或缺的關(guān)鍵因子，為安全高效的細(xì)胞重編程開(kāi)辟了新路徑。成林為第一作者兼共同通訊作者，王楊璐、楊芷涵、曹靖宵、彭芳琪為共同第一作者。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)顛覆性現(xiàn)象：利用shRNA或CRISPR-Cas9技術(shù)抑制p53表達(dá)，會(huì)嚴(yán)重?fù)p害化學(xué)重編程的效率，導(dǎo)致幾乎無(wú)法形成CiPSC克��；而同樣條件下，p53抑制卻能顯著促進(jìn)傳統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的重編程。單細(xì)胞測(cè)序分析顯示，p53缺失的細(xì)胞雖然能啟動(dòng)早期基因程序，但無(wú)法向真正的多能性狀態(tài)過(guò)渡。它們陷入了過(guò)度的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）狀態(tài)，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的間充質(zhì)特征，失去了形成上皮樣CiPSC克隆的能力。機(jī)制上，團(tuán)隊(duì)鑒定出p53下游的靶基因BTG2是關(guān)鍵效應(yīng)分子。BTG2能夠限制過(guò)度的EMT，從而保證重編程沿著正確的“間充質(zhì)-上皮”轉(zhuǎn)換軌跡進(jìn)行。有趣的是，化學(xué)重編程巧妙地利用了小分子組合來(lái)“揚(yáng)長(zhǎng)避短”：一方面通過(guò)RAR激動(dòng)劑TTNPB上調(diào)p53和BTG2表達(dá)，發(fā)揮抗過(guò)度EMT的“守護(hù)”功能；另一方面借助TGF-β抑制劑616452抑制p53的另一個(gè)下游靶基因p21，避免了細(xì)胞周期停滯，從而在維持細(xì)胞增殖的同時(shí)保留了p53的基因組監(jiān)護(hù)作用。

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