酰胺鍵廣泛存在于藥物分子中，2023年全球暢銷藥Top 200中85款含酰胺鍵，Top 150農(nóng)藥中55款含酰胺鍵。酰胺化反應(yīng)是有機合成中非常重要的一個反應(yīng)【】?，F(xiàn)有合成方法具有諸多局限性，傳統(tǒng)熱脫水法需高溫，底物范圍窄，酰氯法需預(yù)活化（SOCl?/PCl?）制備酰氯，兩步操作才能制備得到產(chǎn)物；縮合試劑法（碳二亞胺類，HATU等）會產(chǎn)生化學(xué)廢物，后處理復(fù)雜。

近期 Sandeep Kumawat等人報道 了一種可規(guī)?；⒚夂筇幚淼孽０泛铣煞椒ǎ?strong>在二氯甲烷（DCM）中，以等摩爾量的羧酸、胺與二乙基氨基三氟化硫（DAST）于室溫下反應(yīng)。該無堿策略適用于多種氟化脂肪族/芳香族羧酸，以及伯胺、仲胺和缺電子胺類，成功應(yīng)用于脂肪酸酰胺衍生物、商業(yè)藥物（如來氟米特、伊來西胺等）及10余種藥用分子的后期酰胺化修飾。 【 Org. Lett.2025, doi.org/10.1021/acs.orglett.5c02144 】

條件優(yōu)化

利用溴二氟乙酸（1a） 和 1,2,3,4-四氫喹啉（2a）縮合制備酰胺3a。

最優(yōu)條件：DAST 1.0 equiv 當(dāng)量（0.5當(dāng)量收率46%，1.5當(dāng)量收率增加到80%）；溶劑無水DCM（水/EA/DMF等溶劑無效）；溫度/時間，28°C, 8 h（延長時間/升溫?zé)o改善收率），收率76%。

底物普適性

仲胺類：N-甲基苯胺、N-芐基對甲氧基苯胺等（3b-3j），收率56–85%，缺電子胺（如4-三氟甲基-N-甲基苯胺）兼容。

伯胺類：4-乙烯基苯胺、磺胺類（3k-3q），收率26–73%，3k,3m,3n

可直接結(jié)晶分離。

藥物分子修飾：如苯佐卡因制備氟化酰胺3r（41%），及其他（3r-3z），收率21–59%，磺胺類分子成功酰胺化（3v-3x）。

復(fù)雜分子：利伐沙班中間體3aa（51%），及其他（3aa-3ad），收率48–75%。

直接藥物合成：免疫抑制劑 來氟米特（6a），收率82%；抗癲癇藥 伊來西胺（6b），收率26%；抗抑郁藥 嗎氯貝胺（6c），收率73%；睡眠調(diào)節(jié)劑 褪黑素（6d），收率64%。

脂肪酸酰胺合成：脂肪酸酰胺 市場價值很高，2023年全球市場42.85億美元，2030年預(yù)計56.84億美元（CAGR 4.3%）。C9-C22脂肪酸（如硬脂酸、棕櫚酸）與氟甲基苯胺縮合（9a-9h），收率31–69%（9a-9e可結(jié)晶分離，收率37–57%）；但是亞油酸反應(yīng)性低；空間位阻二胺（如2,2'-磺酰基二苯胺）僅獲單酰胺化產(chǎn)物9i（26%）。

克級規(guī)模驗證：來氟米特（6a）、酰胺3k、哌羅匹衍生物3ab均保持小試收率（82%, 71%, 75%）。3ab合成 綠色化學(xué)指標(biāo) EcoScale值優(yōu)異。

藥物衍生應(yīng)用：3ab經(jīng)NH?·BH?還原→抗帕金森藥物哌羅匹（10），收率51%。

反應(yīng)機理

反應(yīng)初始階段，羧酸與高活性DAST試劑反應(yīng)生成中間體A，同時釋放氟化氫（HF）。中間體A脫去氟離子形成更高活性中間體B。該中間體B與體系中的氟離子發(fā)生親核取代，生成稍穩(wěn)定的中間體C及中間體D。作者推測：中間體D與另一分子羧酸反應(yīng)生成中間體E，E經(jīng)脫除二氧化硫（SO?）、HF與N,N-二乙胺后，再次生成中間體C。通過對化合物3ab粗反應(yīng)混合物的高分辨質(zhì)譜（HRMS）（支持信息S12，圖S2-S3）及1?F NMR分析（S14，圖S126），證實了中間體C和E的存在。最終，中間體C在原位生成的N,N-二乙胺促進下與胺反應(yīng)，得到目標(biāo)酰胺產(chǎn)物。

本研究開發(fā)了一種實用、無堿、免后處理的酰胺合成方法：在DCM中，以等摩爾量羧酸、胺與DAST于室溫下直接反應(yīng)。該工藝僅產(chǎn)生揮發(fā)性副產(chǎn)物，可通過溶劑蒸發(fā)直接獲得純品（40%產(chǎn)物可結(jié)晶分離）。該方法成功應(yīng)用于上市藥物合成（如來氟米特、嗎氯貝胺等）及藥用分子后期修飾，在藥物研發(fā)領(lǐng)域具有顯著應(yīng)用潛力。

參考資料：DAST Enabled Synthesis of Fluorinated Amides and Fatty Acid Amides Including Drugs under Ambient Conditions；Org. Lett.2025, doi.org/10.1021/acs.orglett.5c02144。