美國(guó)一家生物技術(shù)公司近日宣布，旗下RAS抑制劑daraxonrasib在試驗(yàn)中將晚期胰腺癌患者的生存期整整翻了一倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%。

一旦獲批，全球胰腺癌治療指南可能就此改寫。為了更好地理解其臨床價(jià)值，“醫(yī)學(xué)界”專訪浙大二院副院長(zhǎng)、肝膽胰外科主任醫(yī)師丁元，帶來(lái)專業(yè)解讀。

撰文 | 凌駿

“前所未有”“非凡”“革命性”，當(dāng)抗腫瘤藥物daraxonrasib的III期初步結(jié)果公布后，學(xué)界窮盡驚嘆之詞。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月13日，美國(guó)生物技術(shù)公司Revolution Medicines（以下簡(jiǎn)稱RevMed）宣布，在晚期胰腺癌試驗(yàn)中，旗下RAS抑制劑daraxonrasib達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)。相比標(biāo)準(zhǔn)治療，患者生存期整整翻了一倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%。

胰腺癌被稱為“癌中之王”，生存率極低。過(guò)去十多年來(lái)，胰腺癌的治療都未有重大突破， 治療手段少 ，療效也極其有限。

“這是意義重大、足以改變臨床實(shí)踐的結(jié)果。”RevMed首席執(zhí)行官 Mark Goldsmith 表示，此前，沒(méi)有任何一款藥物能在晚期胰腺癌的治療中，顯示出超過(guò)一年的總生存期獲益。

“很多同行這幾天都和我分享了相關(guān)消息，非常令人振奮?！闭憬髮W(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)、肝膽胰外科主任醫(yī)師丁元告訴“醫(yī)學(xué)界”，無(wú)論是療效數(shù)據(jù)還是覆蓋人群，若該藥 最終能 在 真實(shí)世界臨床應(yīng)用進(jìn)一步驗(yàn)證其療效 ，或?qū)㈤_啟胰腺癌治療的一個(gè)新時(shí)代。

生存期翻一倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降60%

“作為一名醫(yī)生，臨床中碰到進(jìn)展期胰腺癌患者，我都會(huì)覺得很遺憾，因?yàn)榇_實(shí)沒(méi)有太多辦法能幫到他們。”丁元告訴“醫(yī)學(xué)界”。

胰腺癌是最具侵襲性的癌癥之一，惡性程度高，患者平均生存期僅為診斷后6個(gè)月，5年生存率約5%~10%。此外，胰腺癌起病隱匿，約80%的患者確診時(shí)已處于晚期， 可能 出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，五年生存率不足3%。

根據(jù)我國(guó)國(guó)家癌癥中心2024年發(fā)布的全國(guó)癌癥報(bào)告，2022年我國(guó)胰腺癌新發(fā)病例約11.9萬(wàn)例，死亡約10.6萬(wàn)例。

丁元介紹，絕大多數(shù)胰腺癌是致癌RAS蛋白驅(qū)動(dòng)，由不同類型的RAS基因突變，或其他非基因突變因素（野生型）導(dǎo)致。

“盡管靶點(diǎn)明確，但RAS的成藥性 較 差，抑制劑與之結(jié)合后容易發(fā)生脫落。同時(shí)RAS突變種類眾多，目前的靶向藥僅適用于 極小的一部分患者 ，且尚未獲批胰腺癌適應(yīng)證。”丁元說(shuō)。

這也正是daraxonrasib的“革命性”之處，它是一種全新的泛RAS抑制劑，能針對(duì)多種由致癌RAS驅(qū)動(dòng)的胰腺癌，幾乎覆蓋了所有類型的胰腺癌患者。

早在2025年，daraxonrasib的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在既往接受過(guò)治療（二線治療）的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中，daraxonrasib展現(xiàn)出中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）7.6個(gè)月，總生存期（OS）14.5個(gè)月的顯著生存獲益，且截至數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)日，超過(guò)一半的患者仍然存活。

作為對(duì)比，目前即便采用多藥聯(lián)合化療，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者二線治療的中位PFS只有約2-3.5個(gè)月，中位OS約為6-7個(gè)月。

此次RevMed最新公布的III期試驗(yàn)結(jié)果則顯示，在所有入組胰腺癌患者的二線治療中，daraxonrasib均體現(xiàn)積極療效，中位總生存期13.2個(gè)月——標(biāo)準(zhǔn)化療組僅6.7月，daraxonrasib將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了60%。

單獨(dú)針對(duì)“RAS G12”突變的患者，RevMed尚未公布療效結(jié)果，但按照正常邏輯推測(cè)，其結(jié)果應(yīng)該比“所有患者組”更好。統(tǒng)計(jì)顯示，大約有80%的胰腺癌患者是“RAS G12”突變。

安全性方面，Daraxonrasib總體耐受性良好，未出現(xiàn)新的安全風(fēng)險(xiǎn) 。

或開啟胰腺癌治療新時(shí)代

去年12月，《自然·醫(yī)學(xué)》將Daraxonrasib研究列為“2026年將重塑人類醫(yī)學(xué)的臨床試驗(yàn)”。

丁元告訴“醫(yī)學(xué)界”，長(zhǎng)期以來(lái)，手術(shù)和化療都是胰腺癌的主要治療手段?？傮w而言，對(duì)于不可切除胰腺癌，醫(yī)生會(huì)根據(jù)具體情況，評(píng)估能否通過(guò)新輔助治療等爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)。而對(duì)于轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，化療是 可能延長(zhǎng)患者生存為數(shù)不多的方式 。

然而，即便是可手術(shù)的胰腺癌患者，術(shù)后復(fù)發(fā)率也一直居高不下。

至于化療方案，盡管過(guò)去十多年間取得了 一定 進(jìn)展，但始終沒(méi)有重大突破。患者生存 獲益 有限，還得忍受疲勞、惡心嘔吐，或骨髓抑制導(dǎo)致的一系列副作用。

就連在其他癌種中勢(shì)如破竹的免疫療法，遇到胰腺癌 也 作用有限 ?！翱梢哉f(shuō)，整個(gè)學(xué)界都在等待一個(gè)能一掃胰腺癌 病魔 陰霾的全新療法?！倍≡f(shuō)。

Daraxonrasib帶來(lái)了希望。根據(jù)研發(fā)方介紹，它通過(guò)三復(fù)合物機(jī)制（tri-complex），能同時(shí)抑制多種突變型和野生型 RAS。

此外，若將RAS靶點(diǎn)比喻成一個(gè)“開關(guān)”，丁元對(duì)“醫(yī)學(xué)界”表示：“傳統(tǒng)”的RAS抑制劑僅能和OFF狀態(tài)下的RAS結(jié)合 ， 并 將其鎖定在非活性狀態(tài)，對(duì)于ON的RAS靶點(diǎn)缺少特異性的結(jié)合 ?！?/p>

“ 而daraxonrasib針對(duì)的是RAS（ON），即結(jié)合開啟狀態(tài)下的 ‘ 開關(guān) ’ ，從源頭上限制了RAS這一促癌因素，提高了藥物靶向性，減少了脫靶效應(yīng)，也降低了對(duì)正常細(xì)胞中RAS的影響?！?/p>

值得一提的是，daraxonrasib的給藥方式是口服，每日一次，丁元認(rèn)為這將顯著提高患者的依從性和生活質(zhì)量。

據(jù)了解，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 已授予 daraxonrasib 突破性療法認(rèn)定和孤兒藥認(rèn)定。RevMed表示，計(jì)劃將數(shù)據(jù)提交給全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)，申請(qǐng)新藥上市，并在2026年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布試驗(yàn)的詳細(xì)結(jié)果。

丁元對(duì)“醫(yī)學(xué)界” 表示 ， 目前daraxonrasib對(duì)于胰腺癌治療仍存在未知數(shù)， 包括 在情況更復(fù)雜、患者數(shù)量更龐大的真實(shí)世界應(yīng)用中，它能否復(fù)制臨床試驗(yàn)中相似的優(yōu)異療效，又是否會(huì)出現(xiàn)尚未被發(fā)現(xiàn)的、嚴(yán)重的副作用。

價(jià)格也是一大問(wèn)題。

RevMed尚未披露daraxonrasib定價(jià)相關(guān)細(xì)節(jié)，參照另外兩款在美國(guó)上市、尚未獲批胰腺癌適應(yīng)證的RAS抑制劑，它們?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中的年治療費(fèi)用約20萬(wàn)美元。

但無(wú)論如何，丁元認(rèn)為，daraxonrasib取得的積極結(jié)果， 為胰腺癌的治療注入了一針“強(qiáng)心劑” 。一旦獲批，它 可能改寫 胰腺癌治療的全球指南。

“將患者生存期提高了整整一倍，這是里程碑式的突破。它激勵(lì)了全球更多研究同步加速推進(jìn)，未來(lái)還可能出現(xiàn)更多療效顯著、安全性可靠的新藥?！?/p>

“ 同時(shí)，包括我們團(tuán)隊(duì)在內(nèi)，學(xué)界也在不斷推進(jìn)胰腺癌免疫治 療等療法 的完善和開發(fā)。手術(shù)、化療、靶向、免疫……這些不同技術(shù)路線的療法，未來(lái)也可能相互結(jié)合，形成新的方案，最終讓胰腺癌患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、高質(zhì)量 的 生存。”丁元說(shuō)。

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

校對(duì)：蔡 菜

運(yùn)營(yíng)：莉 莉

責(zé)編：凌 駿

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