編者按：隨著精準醫(yī)學在實體瘤領域的持續(xù)深化，針對特定分子分型的靶向治療策略正不斷改寫轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床實踐。BRAF V600E突變作為該類患者預后不良的關鍵驅(qū)動因素，長期以來面臨靶向藥物可及性有限、傳統(tǒng)化療療效欠佳的困境。從BEACON CRC研究確立恩考芬尼后線治療地位，到BREAKWATER研究將循證邊界拓展至一線治療，標志著這一難治亞型正式邁入精準靶向聯(lián)合治療的新階段。

“藥學新處方”專欄致力于構(gòu)建聚焦藥物前沿與臨床實踐的專業(yè)內(nèi)容平臺，以學術(shù)深度結(jié)合臨床實用性為特色，推動藥品知識的科學傳播與合理應用。本期特邀天津市腫瘤醫(yī)院空港醫(yī)院藥學部主任王冬，圍繞恩考芬尼的藥學特性、關鍵臨床證據(jù)、用藥要點及安全性管理策略，旨在為臨床藥師與多學科團隊提供清晰、可操作的藥學信息支持。

一、前言

結(jié)直腸癌在我國惡性腫瘤中發(fā)病率居第二位、死亡率居第四位[1]，其中轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的5年生存率僅為14%左右，顯著低于早期患者[2]。BRAF基因突變是mCRC的重要分子亞型之一，總體發(fā)生率為8%~12%，其中BRAF V600E突變占所有BRAF突變的90%以上，是臨床診療的難點與痛點，此類患者預后較差，既往針對BRAF V600E突變mCRC患者的治療策略主要包括化療聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑或表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑，但療效有限，中位無進展生存期（PFS）僅為2～4個月，中位總生存期（OS）不足1年，亟需新型治療策略[3]。2025年7月恩考芬尼膠囊（中文商品名：畢太維）和西妥昔單抗的聯(lián)合療法獲批。恩考芬尼作為口服BRAF抑制劑，通過強效抑制BRAF V600E突變激酶活性，阻斷MAPK信號通路異?；罨?，而西妥昔單抗則同時抑制EGFR介導的代償性激活，二者聯(lián)合實現(xiàn)雙通路阻斷，有效克服了單藥治療的耐藥問題。該藥獲批為國內(nèi)BRAF V600E突變型mCRC患者提供了全新的、基于循證醫(yī)學證據(jù)的有效治療選擇，填補了該罕見突變亞型靶向治療的空白，標志著我國結(jié)直腸癌精準治療邁出了重要一步。

二、藥品基本信息

通用名稱：恩考芬尼

靶點與機制：高選擇性、ATP競爭性、小分子BRAF抑制劑，在BRAF V600E突變的腫瘤細胞中具有抗增殖和凋亡活性。通過抑制BRAF激酶來阻斷MAPK信號通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖和擴散。

獲批時間：2025年7月（中國國家藥品監(jiān)督管理局，NMPA）

獲批適應癥：和西妥昔單抗的聯(lián)合療法已獲得NMPA批準，用于既往接受過系統(tǒng)治療的BRAF V600E突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成人患者。

三、關鍵臨床證據(jù)解讀

1.針對既往接受一至兩種既往治療方案的BRAF V600E突變陽性轉(zhuǎn)移性

研究（NCT02928224）研究為一項隨機、開放標簽、陽性對照的多中心試驗，入組患者均為既往接受過一或兩線治療后出現(xiàn)疾病進展的BRAF V600E突變陽性mCRC患者。

FDA批準時公布的結(jié)果：

●試驗組的中位OS為8.4個月（95%CI: 7.5–11.0），對照組為5.4個月（95%CI: 4.8–6.6），風險比（HR）為0.60（95%CI: 0.45–0.79，p=0.0003）。

●中位PFS方面，試驗組為4.2個月（95%CI: 3.7–5.4），對照組為1.5個月（95%CI: 1.4–1.7），HR為0.40（95%CI: 0.31–0.52，p<0.0001）。

●ORR分別為20%（95%CI: 13%–29%）和2%（95%CI: 0%–7%）。

試驗組的中位DoR為6.1個月（95%CI: 4.1–8.3），對照組尚未達到（95%CI: 2.6–未達到）。

2.中國人群數(shù)據(jù)

研究旨在證明BEACON CRC關鍵性研究的方案在中國人群中的同等療效。治療共分為兩個隊列：①隊列1：恩考芬尼 300 mg po QD，西妥昔單抗 400 mg/m2iv+ 250 mg/m2 iv QW；②隊列2：伊立替康/FOLIFIRI+西妥昔單抗方案。隊列1和隊列2按照2:1隨機分組。2024 年ASCO年會公布了中國橋接試驗NAUTICAL CRC的結(jié)果，與全球BEACON CRC研究的結(jié)果一致。恩考芬尼組PFS為4.2個月，中位OS為11.6個月，≥3 級治療相關不良事件（TRAE）的發(fā)生率分別為 24.6%，最常見的TRAE為皮疹。

3.BRAF V600E突變mCRC一線治療

年2月24日FDA正式批準恩考芬尼聯(lián)合西妥昔單抗及基于氟尿嘧啶的化療方案（含mFOLFOX6、FOLFIRI），用于經(jīng)確認的BRAF V600E突變mCRC成人患者的一線治療。該藥獲批主要依據(jù)BREAKWATER研究中期數(shù)據(jù)及2026年ASCO會議對該臨床試驗的補充更新。該研究納入既往未經(jīng)全身治療的BRAF V600E突變mCRC患者，以1:1:1的比例隨機分配至3組接受恩考芬尼+西妥昔單抗（EC）、EC+mFOLFOX6或醫(yī)生選擇的標準治療（多為含貝伐單抗的多種化療方案）。EC+mFOLFOX6組和標準治療組的中位PFS為12.8個月，中位OS為30.3個月，均較其他兩組患者有明顯提高。三聯(lián)方案的安全性特征與各單藥一致，未出現(xiàn)新的安全性信號。

圖1.BREAKWATER研究PFS數(shù)據(jù)

圖2.BREAKWATER研究OS數(shù)據(jù)

四、藥物使用要點

●本品聯(lián)合西妥昔單抗治療前，須通過國家藥監(jiān)局批準的檢測方法進行BRAF V600E突變檢測，確認為BRAF V600E突變陽性的患者方可接受治療。不適用于治療野生型BRAF CRC患者。

●用法用量：本品的推薦劑量為300 mg（4粒75 mg膠囊），每日一次。本品需聯(lián)合西妥昔單抗治療，直至出現(xiàn)疾病進展或不可耐受的毒性反應?？诜盟?。整粒用水送服。恩考芬尼可與或不與食物同服。葡萄柚汁應避免與恩考芬尼合用。

●漏服處理：如患者漏服一劑恩考芬尼，僅應在距下一次服藥大于12小時的情況下按原劑量補服一次。如患者服用恩考芬尼后出現(xiàn)嘔吐，無需補服，應按計劃時間服用下一劑藥物。

●特殊人群：老年患者、輕度、中度腎功能損傷患者無需調(diào)整劑量。輕度肝功能損害（Child-Pugh A級）患者應慎用恩考芬尼（給藥方案為300 mg，每日一次）。暫無中度（Child-Pugh B級）或重度（Child-Pugh C級）肝功能損害患者的用藥建議。

五、安全性管理要點

最常見不良反應（>25%）為：疲勞、惡心、腹瀉、痤瘡樣皮炎、腹痛、關節(jié)痛/骨骼肌肉疼痛、食欲減退、皮疹和嘔吐。接受恩考芬尼聯(lián)合西妥昔單抗治療的患者中導致恩考芬尼暫停給藥的不良反應的發(fā)生率為33%；最常見的不良反應包括嘔吐（4%）、疲勞（4%）、惡心（4%）、發(fā)熱（3%）和腹瀉（3%）。

六、藥物相互作用

七、結(jié)語

恩考芬尼作為一種口服小分子BRAF激酶抑制劑，為原本預后極差的特定突變類型癌癥患者帶來了顯著的生存獲益，已逐漸邁入一線標準治療方案。它的出現(xiàn)為這類患者帶來了全新的精準治療選擇，也推動了臨床團隊與藥師在靶向治療管理上的深入探索。藥師應充分發(fā)揮專業(yè)優(yōu)勢，在確保聯(lián)合用藥精準匹配的基礎上，主動做好不良反應的監(jiān)測與患者教育。

參考文獻：（可上下滑動查看）

1.Ros J, Baraibar I, Sardo E, et al. BRAF, MEK and EGFRinhibition as treatment strategies in BRAF V600E metastatic colorectal cancer. Ther Adv Med Oncol. 2021;13:1758835921992974.

2.Elez E, Yoshino T, Shen L, et al. Encorafenib, Cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-Mutated Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2425-2437.

3.Kopetz S, Wasan HS, Yoshino T, et al. BREAKWATER: Primary analysis of first-line (1L) encorafenib + cetuximab (EC) + FOLFIRI in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (mCRC). 2026 ASCO GI, abstr 13.

本內(nèi)容來自于海南國際醫(yī)藥創(chuàng)新聯(lián)合基金會的「藥學新處方項目」

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