m?A（N?-甲基腺嘌呤）的化學修飾廣泛存在，它像“智能標簽”一樣影響著RNA的命運，從轉(zhuǎn)錄、剪接到降解等過程都離不開它的調(diào)控。過去研究認為，由METTL3和METTL14組成的“寫入復合物”是催化m?A修飾的主要工具，而YTHDC1蛋白則是識別該修飾的關(guān)鍵“閱讀器”。然而，在不同細胞類型或發(fā)育過程中，是否存在其他“寫入器”與“閱讀器”的特異性配對，以及它們?nèi)绾尉_指導器官發(fā)育，一直是領(lǐng)域內(nèi)未解的核心問題。

2026年4月14日，四川大學華西口腔醫(yī)學院袁泉教授團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上發(fā)表題為《YTHDC1 recognizes METTL16-dependent m?A on caRNAs and coordinates cotranscriptional splicing》的研究論文。該研究通過肢體器官發(fā)育模型，首次揭示了一個非經(jīng)典但高度特異的METTL16-m?A-YTHDC1調(diào)控軸，闡明了YTHDC1如何通過識別METTL16催化的m?A修飾，在染色質(zhì)上利用液-液相分離機制協(xié)調(diào)基因的共轉(zhuǎn)錄剪接過程。

研究團隊首先利用基因敲除小鼠模型，意外發(fā)現(xiàn)敲除Mettl16或Ythdc1會導致新生小鼠前、后肢出現(xiàn)極其嚴重的短縮畸形，而敲除公認的主流m?A寫入器Mettl3卻幾乎沒有影響。這一強烈的表型差異暗示，在肢體發(fā)育過程中，YTHDC1并非依賴經(jīng)典的METTL3，而是與METTL16形成了一個功能耦合軸。通過單細胞測序，團隊進一步確認YTHDC1缺失導致肢芽間充質(zhì)前體細胞分化受阻，尤其是軟骨細胞和成骨細胞顯著減少。為探究分子機制，團隊繪制了染色質(zhì)相關(guān)RNA上的m?A修飾圖譜，發(fā)現(xiàn)METTL16特異性催化的m?A位點主要富集在內(nèi)含子區(qū)域，其序列基序（GAAGA）與YTHDC1的結(jié)合位點高度一致。進一步的生化實驗證實，METTL16依賴的m?A修飾像“錨點”一樣，將YTHDC1招募到活躍轉(zhuǎn)錄的染色質(zhì)上，而一旦失去METTL16，YTHDC1便從染色質(zhì)上解離。

研究還發(fā)現(xiàn)，染色質(zhì)結(jié)合的YTHDC1對基因的可變剪接至關(guān)重要。RNA-seq分析顯示，YTHDC1缺失導致數(shù)千個基因發(fā)生外顯子跳躍等剪接異常，這些基因主要富集在細胞周期和DNA修復等基礎(chǔ)通路。通過免疫共沉淀質(zhì)譜，團隊篩選到Y(jié)THDC1與大量剪接因子（如SRSF3、SRSF7）相互作用。令人興奮的是，YTHDC1的C末端富含精氨酸的固有無序區(qū)能夠發(fā)生液-液相分離，在轉(zhuǎn)錄位點附近形成微小的“反應凝集體”，從而將剪接因子招募到正在轉(zhuǎn)錄的基因上，實現(xiàn)剪接反應與轉(zhuǎn)錄延伸的時空偶聯(lián)。體外相分離實驗和細胞回補實驗進一步證明，YTHDC1的C末端精氨酸殘基是其相分離能力和招募剪接因子功能的分子基礎(chǔ)，而喪失m?A結(jié)合能力的突變體則無法挽救剪接缺陷。

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