獲得廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies,bnAbs）一直是HIV疫苗研發(fā)的核心目標(biāo)。然而，這一目標(biāo)長期面臨重大挑戰(zhàn)。一方面，bnAbs在自然感染中產(chǎn)生頻率極低；另一方面，它們通常來源于極為稀有的B細(xì)胞前體，并需要復(fù)雜且長期的親和力成熟過程。因此，傳統(tǒng)疫苗策略難以有效誘導(dǎo)此類抗體。近年來，“胚系靶向”（germline-targeting,GT）疫苗設(shè)計逐漸成為研究熱點(diǎn)。該策略的核心思想是通過設(shè)計能夠結(jié)合未突變祖先抗體（unmutated common ancestor,UCA）的免疫原，優(yōu)先激活具有潛力發(fā)展為bnAbs的稀有B細(xì)胞。在多個動物模型及早期臨床研究中，GT策略已成功實(shí)現(xiàn)對bnAb前體的“啟動”（priming）。然而，一個關(guān)鍵問題仍未解決：是否可以在更接近真實(shí)免疫環(huán)境的“異質(zhì)群體動物”（outbred animals）中誘導(dǎo)具有中和功能的抗體？

2026年4月14日， Scripps 研究所的Raiees Andrabi、Facundo D. Batista， 賓夕法尼亞大學(xué)的George M. Shaw以及哥倫比亞大學(xué)的Peter D. Kwong團(tuán)合作在Immunity上發(fā)表了文章Germline-targeting HIV immunogen induces cross-neutralizing antibodies in outbred macaques。 本研究系統(tǒng)展示了一種新型胚系靶向HIV免疫原 Q23-APEX-GT2 的理性設(shè)計及其功能驗(yàn)證，并首次在非近交恒河猴（outbred rhesus macaques）中實(shí)現(xiàn)了跨中和抗體的誘導(dǎo)。

1.從結(jié)構(gòu)出發(fā)優(yōu)化胚系識別能力

研究團(tuán)隊基于抗體-抗原結(jié)構(gòu)信息，對HIV Env三聚體進(jìn)行精細(xì)工程改造，開發(fā)出GT免疫原 Q23-APEX-GT2。該設(shè)計的關(guān)鍵目標(biāo)包括：提高對V2-apex bnAb前體（UCA）的結(jié)合能力和擴(kuò)展可識別的bnAb前體多樣性。通過引入關(guān)鍵突變，該免疫原顯著增強(qiáng)了對多種人源和猴源UCA的結(jié)合能力，同時保持了天然樣Env三聚體的結(jié)構(gòu)特征。

2.成功“喚醒”稀有bnAb前體B細(xì)胞

在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，Q23-APEX-GT2能夠：高效激活稀有V2-apex特異性B細(xì)胞；誘導(dǎo)生發(fā)中心（germinal center, GC）反應(yīng)；啟動體細(xì)胞高變（somatic hypermutation, SHM）。更重要的是，這些B細(xì)胞沿著與天然bnAb相似的進(jìn)化路徑發(fā)展，顯示出良好的免疫引導(dǎo)方向。

3.在復(fù)雜免疫環(huán)境中的驗(yàn)證

本研究的核心突破在于：在非近交恒河猴（outbred macaques）中驗(yàn)證免疫效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：所有動物均產(chǎn)生針對V2-apex位點(diǎn)的抗體反應(yīng)；抗體反應(yīng)高度聚焦（immunofocused）于目標(biāo)表位；在僅進(jìn)行priming免疫的情況下，即可誘導(dǎo)具有一定廣度的中和能力（cross-neutralization）。此外，部分動物來源的單克隆抗體能夠識別全球多樣性的HIV Env三聚體，并對多種tier-2病毒表現(xiàn)出中和活性（盡管整體廣度仍處于早期階段）。

4.長CDRH3驅(qū)動的V2-apex識別機(jī)制

V2-apex bnAbs 的一個關(guān)鍵特征是具有較長的 CDRH3 （ ≥22 aa ）。本研究發(fā)現(xiàn)：疫苗顯著富集長 CDRH3 B 細(xì)胞（最高可達(dá)數(shù)十倍）。這些 B 細(xì)胞主要來源于特定 D 基因（如 IGHD3-15 ）抗體結(jié)合模式與人類 bnAbs 高度一致。結(jié)構(gòu)生物學(xué)（ cryo-EM ）進(jìn)一步證實(shí)，疫苗誘導(dǎo)的抗體通過多種結(jié)合方式識別 V2-apex 位點(diǎn)，重現(xiàn)了天然 bnAb 的典型結(jié)合模式。

5. bona fide V2-apex bnAb前體的定義與驗(yàn)證

本研究進(jìn)一步對bona fide V2-apex bnAb前體進(jìn)行了功能性定義，并實(shí)現(xiàn)了其體內(nèi)激活。這些前體具有以下特征：保留V2-apex bnAb的胚系遺傳特征；具有長CDRH3結(jié)構(gòu)；在CDRH3中包含典型的負(fù)電荷motif（如 EDDY、DDY 等）；能夠?qū)崿F(xiàn)多樣化（heterologous）Env結(jié)合；并具備至少同源病毒（homologous）的中和能力。這一結(jié)果表明，疫苗不僅激活了相關(guān)B細(xì)胞，還成功引導(dǎo)其向功能性bnAb方向發(fā)展。

綜上，本研究首次在異質(zhì)群體非人靈長類模型中證明：單一胚系靶向免疫原即可實(shí)現(xiàn)：激活稀有bnAb前體；驅(qū)動早期免疫成熟；并誘導(dǎo)跨中和抗體。該研究具有重要意義：驗(yàn)證了 GT 策略在真實(shí)免疫背景下的可行性；確立了 V2-apex 作為優(yōu)先疫苗靶點(diǎn)的潛力；為多步序貫免疫（ prime-boost ）策略奠定基礎(chǔ)；為 HIV 疫苗設(shè)計提供了可操作的路徑。通過精準(zhǔn)的結(jié)構(gòu)設(shè)計，該研究證明可以在復(fù)雜免疫系統(tǒng)中 “ 喚醒 ” 稀有 B 細(xì)胞，并引導(dǎo)其向廣譜中和抗體方向演化。

本研究由來自美國多家頂尖科研機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊合作完成，包括 The Scripps Research Institute 、 University of Pennsylvania Perelman School of Medicine 、 Columbia University 、 Ragon Institute 等。論文由 Raiees Andrabi 、 George M. Shaw 、 Peter D. Kwong 和 Facundo D. Batista 共同通訊指導(dǎo)完成。第一作者包括 Nitesh Mishra 、 Bo Liang 等，研究團(tuán)隊長期致力于 HIV 廣譜中和抗體及疫苗設(shè)計研究，在胚系靶向（ germline-targeting ）疫苗策略及結(jié)構(gòu)免疫學(xué)領(lǐng)域具有深厚積累。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.012

制版人： 十一

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