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面對(duì)三類(lèi)轉(zhuǎn)換需求，奧瑞利珠單抗能帶來(lái)什么？

多發(fā)性硬化（MS）的疾病修正治療（DMT）藥物種類(lèi)日益豐富，治療轉(zhuǎn)換在臨床實(shí)踐中已較為普遍。驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)換的因素有哪些、后續(xù)方案如何選擇，是臨床決策中的核心議題。本文基于臨床證據(jù)，梳理驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)換治療的幾類(lèi)臨床場(chǎng)景，并探討高效DMT藥物奧瑞利珠單抗在這些場(chǎng)景下的實(shí)際價(jià)值。

何時(shí)該換？三類(lèi)驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)換治療的臨床場(chǎng)景

多發(fā)性硬化治療隨著疾病活動(dòng)的變化、患者自身狀況的改變以及對(duì)治療體驗(yàn)的重新評(píng)估，轉(zhuǎn)換治療的需求貫穿整個(gè)病程。臨床上，驅(qū)動(dòng)患者從一種DMT藥物轉(zhuǎn)向另一種的場(chǎng)景，大致可分為三類(lèi)。

第一類(lèi)：療效驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)換

這是最常見(jiàn)、最直接、也最迫切的轉(zhuǎn)換動(dòng)機(jī)。患者在接受現(xiàn)有治療后，仍出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)、MRI新發(fā)病灶或殘疾進(jìn)展時(shí)，提示當(dāng)前療法的疾病控制力度不足，需要升級(jí)至更高強(qiáng)度的治療方案。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)揭示了這一現(xiàn)象的普遍性。一項(xiàng)納入2722例MS患者研究顯示，在1361名首次DMT中斷者中，高達(dá)63.1%因“盡管接受DMT藥物治療仍存在疾病活動(dòng)”而停藥，居所有停藥原因之首[1]。此外，長(zhǎng)期觀察性研究證實(shí)，使用中低效DMT是后續(xù)轉(zhuǎn)換的強(qiáng)預(yù)測(cè)因素[3]。這意味著，相當(dāng)比例的患者未能從初始治療中獲得滿(mǎn)意的疾病控制，對(duì)于使用中低效藥物后仍出現(xiàn)疾病活動(dòng)的患者，轉(zhuǎn)換為奧瑞利珠單抗等高效DMT藥物，已成為臨床共識(shí)[4-6]。

第二類(lèi)：耐受性驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)換

安全性是DMT藥物長(zhǎng)期使用的另一道門(mén)檻。不同患者對(duì)不同藥物的耐受性差異較大。有研究顯示，在所有DMT中斷者中，“不良反應(yīng)”是首要原因，占比高達(dá)32.47%[2]。

當(dāng)患者因不良反應(yīng)難以繼續(xù)當(dāng)前治療時(shí)，轉(zhuǎn)換到耐受性更優(yōu)的方案成為合理選擇。需要注意的是，耐受性問(wèn)題不僅包括客觀發(fā)生的不良事件，還涉及患者對(duì)給藥頻率等治療體驗(yàn)的主觀感受——這些因素共同影響著最終的轉(zhuǎn)換決策。

第三類(lèi)：患者主動(dòng)驅(qū)動(dòng)的轉(zhuǎn)換

除療效與耐受性外，患者自身的主觀意愿與生活需求同樣是驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)換的重要因素。上述研究顯示，在所有DMT中斷者中，因“患者驅(qū)動(dòng)因素”（如依從性困難、患者意愿、對(duì)治療缺乏信心等）停藥的比例達(dá)19.73%[2]；另一項(xiàng)研究也報(bào)告，“患者主動(dòng)要求”占停藥原因的8.3%[1]。

這些數(shù)據(jù)表明，患者對(duì)給藥方式的偏好、對(duì)長(zhǎng)期安全性的擔(dān)憂(yōu)，乃至工作節(jié)奏、家庭計(jì)劃等生活變化，都可能成為轉(zhuǎn)換治療的直接動(dòng)因。即便當(dāng)前治療在療效和耐受性上均可接受，若其給藥頻率與患者的生活方式不符，患者仍可能主動(dòng)尋求轉(zhuǎn)換。因此，臨床決策應(yīng)將患者偏好作為與療效、安全性同等重要的考量維度。

奧瑞利珠單抗如何回應(yīng)轉(zhuǎn)換治療的多重需求？

奧瑞利珠單抗是一種靶向耗竭CD20陽(yáng)性B細(xì)胞的單克隆抗體。與傳統(tǒng)免疫抑制劑不同，該藥在清除致病性B細(xì)胞的同時(shí)，保留前體B細(xì)胞（允許治療間歇期B細(xì)胞重建）和漿細(xì)胞（維持體液免疫），實(shí)現(xiàn)了對(duì)MS異常免疫應(yīng)答的精準(zhǔn)調(diào)控[7-8]。

長(zhǎng)期療效：十年隨訪(fǎng)驗(yàn)證的殘疾延緩能力

來(lái)自O(shè)PERA I/II和ORATORIO Ⅲ期試驗(yàn)的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究提供了長(zhǎng)達(dá)十年的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示：連續(xù)接受奧瑞利珠單抗治療10年的復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）患者中，超過(guò)90%的RMS患者仍可獨(dú)立行走，無(wú)需助行器。在原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）這一既往缺乏有效治療手段的患者群體中，10年后仍有80%的患者無(wú)需輪椅[9]。這些數(shù)據(jù)的臨床意義在于：長(zhǎng)期、持續(xù)的B細(xì)胞耗竭能夠有效延緩殘疾累積，使絕大多數(shù)患者得以維持獨(dú)立生活的功能狀態(tài)。

安全性特征：不良事件可控，停藥率低

安全性方面，奧瑞利珠單抗治療期間的大多數(shù)不良事件為輕至中度，以輸注相關(guān)反應(yīng)和上呼吸道感染最為常見(jiàn)。輸注相關(guān)反應(yīng)多見(jiàn)于首次給藥，通過(guò)有效的預(yù)處理措施可顯著降低其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)生率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而下降。長(zhǎng)期治療過(guò)程中嚴(yán)重感染率始終維持在較低水平[10]。

一項(xiàng)匯總了30項(xiàng)奧瑞利珠單抗真實(shí)世界研究的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示：MS患者因不良事件的停藥率低于或接近臨床試驗(yàn)，僅3.2%-4.1%[11]。這一低停藥率提示，奧瑞利珠單抗在真實(shí)世界中的耐受性良好，對(duì)于因不良反應(yīng)而考慮轉(zhuǎn)換治療的患者而言是一個(gè)安全性可接受的選項(xiàng)。

依從性?xún)?yōu)勢(shì)：半年一次給藥，持續(xù)治療率高

奧瑞利珠單抗采用“半年一次靜脈輸注”的給藥方案，降低了患者的給藥負(fù)擔(dān)。真實(shí)世界研究顯示，奧瑞利珠單抗的2年治療持續(xù)率高達(dá)93%，顯著優(yōu)于口服類(lèi)高效DMT藥物（78%，HR=3.49，95%CI：1.63~7.48）、口服類(lèi)中低效DMT藥物（67%，HR=5.92，95%CI：2.81~12.50）、及注射類(lèi)中低效DMT藥物（55%，HR=8.51，95%CI：4.03~17.90）。該研究還發(fā)現(xiàn)，持續(xù)治療與更好的臨床結(jié)局顯著相關(guān)：非持續(xù)治療者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是持續(xù)治療者的2.18倍（95%CI：1.98~2.39），3個(gè)月確認(rèn)殘疾進(jìn)展（CDP）風(fēng)險(xiǎn)升高52%（95%CI：1.28~1.77）[2]。這一高依從性可能源于半年一次的給藥方案既減少了日常用藥的繁瑣，又通過(guò)醫(yī)患共同約定的定期輸注強(qiáng)化了治療慣性，回應(yīng)了那些因給藥方式不便而主動(dòng)尋求轉(zhuǎn)換的患者需求。

工作生產(chǎn)力獲益：超越臨床指標(biāo)的現(xiàn)實(shí)價(jià)值

對(duì)于好發(fā)于29~39歲，處于工作年齡的MS患者而言，維持就業(yè)能力和工作生產(chǎn)力亦是重要的治療目標(biāo)。一項(xiàng)納入630例RMS患者的研究，評(píng)估了奧瑞利珠單抗與其他DMT藥物在就業(yè)與工作效率的差異。值得注意的是，奧瑞利珠單抗組患者在治療啟動(dòng)時(shí)疾病負(fù)擔(dān)更重（51%的患者擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表評(píng)分≥3，而口服組和注射組均為15%），且治療持續(xù)時(shí)間更短（≥1年者僅43%，口服類(lèi)DMT藥物組和注射類(lèi)中低效DMT藥物組均>90%）[12]。

結(jié)果顯示，奧瑞利珠單抗組（OR=3.4，95%CI：1.5~7.7）患者的就業(yè)率顯著高于口服類(lèi)DMT藥物組和注射類(lèi)中低效DMT藥物組（OR=5.6，95%CI：2.6~12.0）。在就業(yè)患者中，奧瑞利珠單抗組的整體工作效率損失評(píng)分較口服類(lèi)DMT藥物組低10.0%（95%CI：-6.1~-15.0）、較注射類(lèi)中低效DMT藥物組低13.0%（95%CI：-8.5~-17.0）[12]。這對(duì)因療效不足或?qū)ΜF(xiàn)有治療體驗(yàn)不佳而考慮轉(zhuǎn)換的患者而言，是一個(gè)具有現(xiàn)實(shí)意義的附加獲益。

結(jié)語(yǔ)

多發(fā)性硬化治療轉(zhuǎn)換涉及療效、安全性與患者偏好的綜合權(quán)衡。奧瑞利珠單抗憑借十年隨訪(fǎng)的殘疾延緩證據(jù)、低不良事件停藥率、高治療持續(xù)率以及改善工作效率的現(xiàn)實(shí)獲益，在三大轉(zhuǎn)換場(chǎng)景中均展現(xiàn)出明確價(jià)值。對(duì)于因療效不足、不良反應(yīng)或給藥不便而考慮換藥的患者，它是一個(gè)兼顧高效、安全與個(gè)體需求的可行選擇。

調(diào)研問(wèn)題

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