撰文 | 染色體

盡管免疫治療已經(jīng)顯著改變了癌癥治療格局，但仍有大量患者獲益有限，因此迫切需要更有效的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物【1】。現(xiàn)有多數(shù)生物標(biāo)志物主要聚焦腫瘤特性，而往往忽視宿主免疫功能。作為T(mén)細(xì)胞成熟的核心器官，胸腺功能可能直接影響癌癥免疫治療的療效。

近日，來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)人工智能（AIM）項(xiàng)目的 Hugo J. W. L. Aerts 團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊背靠背發(fā)表了兩篇研究： Thymic health and immunotherapy outcomes in patients with cancer （癌癥患者胸腺健康與免疫治療結(jié)局）， Thymic health consequences in adults （成人胸腺健康的結(jié)局）。 研究人員利用深度學(xué)習(xí)分析CT影像評(píng)估胸腺健康，在3476例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的泛癌患者中發(fā)現(xiàn)，胸腺健康水平與免疫治療療效顯著相關(guān)。胸腺健康較高者的疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，同時(shí)與TCR多樣性等免疫指標(biāo)呈正相關(guān)，提示胸腺健康可作為跨腫瘤的免疫治療預(yù)測(cè)標(biāo)志物。在兩項(xiàng)大型前瞻性隊(duì)列研究中，胸腺健康較高者全因死亡、肺癌發(fā)生及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)更低，并與炎癥、代謝狀態(tài)及生活方式密切相關(guān)，顯示胸腺在免疫衰老與疾病風(fēng)險(xiǎn)中的關(guān)鍵作用。

胸腺負(fù)責(zé)T細(xì)胞成熟并維持免疫多樣性，但隨年齡逐漸退化，過(guò)去被認(rèn)為在成人中作用有限【2-3】。近年來(lái)研究表明，胸腺功能對(duì)成人健康仍有重要影響，且個(gè)體間胸腺退化速度差異顯著，可能成為心血管疾病和癌癥等年齡相關(guān)疾病的重要驅(qū)動(dòng)因素【4】。

胸腺功能與免疫治療預(yù)后

在NSCLC免疫治療隊(duì)列中（HARVARD-NSCLC，1218例非小細(xì)胞肺癌患者，均接受免疫單藥或免疫聯(lián)合化療），研究人員利用深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)量化CT影像中的胸腺健康水平，將患者分為低、中、高三組，分析其與治療結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果顯示，與胸腺健康較低者相比，胸腺健康中等或較高患者在免疫治療后疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）明顯延長(zhǎng)。這一趨勢(shì)在免疫單藥和免疫聯(lián)合化療中均一致，并且胸腺健康較高患者的總體生存期（OS）也顯著延長(zhǎng)。上述關(guān)聯(lián)在校正年齡、性別、ECOG評(píng)分、組織學(xué)類(lèi)型、PD-L1表達(dá)及TMB后仍成立，并在不同性別和年齡亞組中保持一致。此外，該關(guān)聯(lián)在一線(xiàn)免疫治療患者中更為明顯，而在二線(xiàn)及以后治療中相關(guān)性相對(duì)較弱，提示胸腺健康可能是NSCLC患者免疫治療療效的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

胸腺健康是免疫治療的新型預(yù)后指標(biāo)

進(jìn)一步分析表明，胸腺健康在NSCLC患者中對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的預(yù)測(cè)作用獨(dú)立于PD-L1和TMB。在各PD-L1及TMB亞組中，胸腺健康中等或較高患者的PFS和OS均顯著延長(zhǎng)，即使在PD-L1最低者中，高胸腺健康仍顯著降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。胸腺健康與PD-L1或TMB無(wú)明顯相關(guān)性，說(shuō)明其提供獨(dú)立且互補(bǔ)的預(yù)后信息。在TRACERx隊(duì)列中，影像學(xué)量化的胸腺健康與血液中sjTREC水平正相關(guān)，高胸腺健康者T細(xì)胞生成活躍、外周血α/β鏈TCR多樣性更高，循環(huán)T細(xì)胞比例增加，腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)及TCR多樣性也更佳。此外，胸腺健康與血漿免疫蛋白網(wǎng)絡(luò)及適應(yīng)性免疫通路相關(guān)，顯示其可反映整體免疫功能。胸腺健康隨年齡下降，在女性中普遍較高。在Harvard-PAN泛癌隊(duì)列（2258例非NSCLC癌癥患者）中，高胸腺健康同樣與免疫治療后死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，且在黑色素瘤、乳腺癌、腎癌及其他小型癌種中顯著，提示胸腺健康是跨癌種的免疫治療預(yù)測(cè)指標(biāo)，影像學(xué)量化可作為胸腺功能與免疫能力的可靠代理，為臨床精準(zhǔn)免疫治療提供參考。

胸腺健康預(yù)測(cè)壽命與慢性病風(fēng)險(xiǎn)

成人胸腺健康研究顯示，胸腺健康隨年齡下降，在女性中較高，并與較低BMI相關(guān)。隨訪(fǎng)12年發(fā)現(xiàn)，胸腺健康較高者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，這一關(guān)聯(lián)在校正年齡、吸煙及合并癥后仍成立，并在獨(dú)立FHS隊(duì)列中得到驗(yàn)證。進(jìn)一步分析顯示，高胸腺健康者肺癌發(fā)生率及死亡率均明顯降低，同時(shí)心血管死亡和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)也顯著下降。此外，胸腺健康還與多種疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，顯示其具有跨疾病預(yù)測(cè)價(jià)值。代謝與生活方式分析發(fā)現(xiàn)，胸腺健康與良好代謝狀態(tài)相關(guān)：高密度脂蛋白（HDL）水平較高者胸腺健康更好，而甘油三酯、血糖及血壓升高與胸腺健康下降相關(guān)；吸煙時(shí)間和強(qiáng)度均與胸腺健康呈負(fù)相關(guān)。胸腺健康較低者更易出現(xiàn)衰弱、活動(dòng)能力下降及疲勞。炎癥分析顯示，多種炎癥相關(guān)蛋白（如IL-6、IL-18）與胸腺健康呈負(fù)相關(guān)，長(zhǎng)期CRP升高者胸腺健康明顯下降，提示慢性炎癥可能參與胸腺衰退。模型穩(wěn)定性分析顯示，該深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)具有良好的重復(fù)性與可靠性。總體而言，胸腺健康可作為反映免疫衰老、慢病風(fēng)險(xiǎn)及長(zhǎng)期健康的重要指標(biāo)。

在Nature的研究評(píng)述中，來(lái)自英國(guó)伯明翰大學(xué)醫(yī)學(xué)院與健康學(xué)院的Graham Anderson指出，該研究顯示胸腺健康隨年齡下降且男性低于女性；胸腺健康較高者肺癌及多種疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)更低，并與炎癥水平及生活方式（如吸煙）相關(guān)。同時(shí)，胸腺健康與T細(xì)胞生成能力、腫瘤進(jìn)展及多種癌癥免疫治療療效密切相關(guān)，提示其可作為預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)和免疫治療效果的重要指標(biāo)。但僅以胸腺大小評(píng)估功能仍存在局限，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，該研究 利用深度學(xué)習(xí)分析CT影像評(píng)估胸腺健康，在3476例患者中發(fā)現(xiàn)胸腺健康與免疫治療后生存顯著相關(guān)，并與TCR多樣性等免疫指標(biāo)正相關(guān)，顯示其具跨腫瘤預(yù)測(cè)療效潛力。此外，成人胸腺衰退存在明顯個(gè)體差異，胸腺健康水平越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)及癌癥和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低，提示胸腺在成人長(zhǎng)期健康和壽命中具有重要作用。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10243-x

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10242-y

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[ 1] Das, S. & Johnson, D. B. Immune-related adverse events and anti-tumor efficacy of immune checkpoint inhibitors.J. Immunother. Cancer7, 306 (2019).

[2] Goldrath, A. W. & Bevan, M. J. Selecting and maintaining a diverse T-cell repertoire.Nature402, 6-13 (1999).

[3] Miller, J. F. A. P. The function of the thymus and its impact on modern medicine.Science369, eaba2429 (2020).

[ 4 ] Palmer, S., Albergante, L., Blackburn, C. C. & Newman, T. J. Thymic involution and rising disease incidence with age.Proc. Natl Acad. Sci.USA115, 1883-1888 (2018).

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【原創(chuàng)文章】BioArt原創(chuàng)文章，歡迎個(gè)人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，所刊登的所有作品的著作權(quán)均為BioArt所擁有。BioArt保留所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁(yè)推薦活動(dòng)

關(guān)注更多最新活動(dòng)！