近日，輝瑞在 clinical trial登記了新ADC分子PF-08046033的臨床研究，用于實(shí)體瘤的治療，包括 metastatic or unresectable locally advanced NSCLC, ESCC, or cutaneous melanoma.

根據(jù)公開(kāi)信息查詢， PF-08046033是靶向GPN MB（ Glycoprotein non-metastatic melanoma protein B ）的ADC分子。載荷為經(jīng)過(guò)工程化改造的新型澳瑞他汀S（AurS），與MMAE相比滲透性更低，linker為可被蛋白酶切割的MC-Val-Cit連接子，DAR為4。 GPNMB 是一種Ia型跨膜蛋白，在非小細(xì)胞肺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和乳腺癌等多種癌癥中表達(dá)顯著上調(diào)。GPNMB與患者不良預(yù)后相關(guān)，并在癌癥生物學(xué)中發(fā)揮多種作用，參與細(xì)胞分化、增殖、侵襲和遷移等過(guò)程。正常組織中GPNMB的低表達(dá)與原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性腫瘤中的高表達(dá)形成鮮明對(duì)比，這使得GPNMB成為抗體偶聯(lián)藥物治療極具潛力的靶點(diǎn)。在即將舉辦的AACR會(huì)議上，輝瑞將公布該分子的臨床前數(shù)據(jù)。

PF-08046033并不是首個(gè)靶向GPN MB的ADC分子，由 Celldex Therapeutics開(kāi)發(fā)的CDX-011（Glembatumumab Vedotin）是首個(gè)進(jìn)入臨床的靶向GPNMB的ADC藥物。DX-011是由IgG2骨架通過(guò)Val-Cit連接子偶聯(lián)MMAE，平均DAR約為2.7。

該分子在臨床前研究中展現(xiàn)了良好的抗腫瘤活性，CDX-011于2006年6月進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，2008年四月份開(kāi)始Ⅱ期臨床試驗(yàn)，2010年五月在美國(guó)獲得快速審查資格用于治療表達(dá)GPNMB的晚期、難治性或耐藥性乳腺癌，2014年第一季度開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，2018年4月18日Celldex宣布不再繼續(xù)CDX-011的臨床試驗(yàn)，主要原因是該臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明CDX-011與Xeloda? (capecitabine)相比對(duì)轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(GPNMB高表達(dá))的療效并未到達(dá)主要重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：DOI 10.1007/s00280-007-0490-z

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