撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

眾所周知，我們的大腦中存在血腦屏障（BBB），它是大腦毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障，和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定類型的分子從血流進(jìn)入大腦神經(jīng)元和其他周圍細(xì)胞。血腦屏障的存在，對于阻止有害物質(zhì)由血液進(jìn)入大腦具有重要意義，但這也同時阻止了絕大部分小分子和大分子藥物（例如多肽，蛋白質(zhì)和核酸）的轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重限制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ɡ缟窠?jīng)退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風(fēng)等）的治療。

然而，識別參與血腦屏障分子運動過程的血管內(nèi)結(jié)構(gòu)，尤其是弄清楚可以用來打開和關(guān)閉血腦屏障的分子靶點，將為藥物遞送提供新的可能性。然而，這一直頗具難度。

2026 年 4 月 9 日，HHMI 珍妮亞研究園區(qū)李介夫團(tuán)隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表題為：Luminal surface proteome of the brain vasculature uncovers blood-brain barrier regulators 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種廣泛適用的體內(nèi)蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法，并利用該方法在不同生命階段的小鼠中鑒定出血腦屏障（BBB）通透性的調(diào)控因子，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A1是維持新生動物血腦屏障完整性的關(guān)鍵蛋白，但在成年動物中并非如此；而透明質(zhì)酸降解酶HYAL2則對整個生命階段的血腦屏障完整性都是必需的。該分析方法和分析結(jié)果為理解血管生物學(xué)提供了一套全面工具。

朱子?。ㄉ虾＝煌ù髮W(xué)致遠(yuǎn)學(xué)院本科生，現(xiàn)加州大學(xué)舊金山分校博士生）、蔣祖志（北京大學(xué)元培學(xué)院本科生，現(xiàn)加州大學(xué)舊金山分校博士生）、王玉璞（珍妮亞研究園區(qū)博士后）、張煜翔（上海交通大學(xué)致遠(yuǎn)學(xué)院本科生，現(xiàn)約翰霍普金斯大學(xué)博士生）等人為論文共同第一作者。

血管網(wǎng)絡(luò)通過在全身運輸營養(yǎng)物質(zhì)、廢物、激素、細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞來控制全身代謝、內(nèi)穩(wěn)態(tài)和免疫功能。在循環(huán)血液與周圍組織的交界處，血管腔面在分子運輸、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫細(xì)胞遷移中發(fā)揮著核心作用。血管腔面功能障礙會導(dǎo)致許多危及生命的疾病，包括血栓形成和動脈粥樣硬化。腦血管具有緊密封閉且受嚴(yán)格調(diào)控的血腦屏障（BBB），能夠?qū)崿F(xiàn)選擇性分子運輸并維持免疫特權(quán)，其高度特化表明其腔面具有獨特的分子特征，存在特定的腔面蛋白，是其屏障功能的基礎(chǔ)。

鑒于血管腔面在血管生理學(xué)和病理學(xué)中的關(guān)鍵作用，需要一種方法來全面繪制其體內(nèi)蛋白質(zhì)組成和動態(tài)變化。對于腦血管而言，這種方法將闡明其血管腔面的蛋白質(zhì)組學(xué)圖譜，揭示其在生命全程中的演變——從發(fā)育到成年再到衰老，并為研究血管腔面蛋白質(zhì)如何調(diào)控血腦屏障的功能研究提供信息。除此之外，這種方法還可應(yīng)用于其他器官和物種，為血管生物學(xué)提供一種強(qiáng)大的工具。

在這項新研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種無需基因操作即可對活體血管腔內(nèi)表面進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析的方法，因此該方法有可能廣泛應(yīng)用于任何脊椎動物。簡而言之，將一種凝集素偶聯(lián)的過氧化物酶灌注并錨定在血管腔內(nèi)表面，以催化鄰近蛋白質(zhì)的生物素化，從而實現(xiàn)后續(xù)的蛋白質(zhì)富集和質(zhì)譜分析。將該方法應(yīng)用于小鼠的大腦、腎臟和腸道以及北樹鼩，證明了其在不同器官和物種中的廣泛適用性。

對小鼠腦血管在發(fā)育、成年和衰老過程中的血管腔面蛋白質(zhì)組進(jìn)行定量分析，揭示了從發(fā)育到成年過渡期間血管生成因子和溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運蛋白的總體減少，以及衰老過程中的特征性變化，包括代謝交換減少、促炎信號增強(qiáng)和機(jī)械適應(yīng)性受損，以及這些衰老標(biāo)志的分子基礎(chǔ)。

研究團(tuán)隊進(jìn)一步通過基于蛋白質(zhì)組學(xué)的體內(nèi)遺傳篩選，發(fā)現(xiàn)大腦內(nèi)皮細(xì)胞中精氨酸轉(zhuǎn)運蛋白SLC7A1的缺失會導(dǎo)致新生小鼠血腦屏障的滲漏，而成年小鼠則不會。SLC7A1 是一氧化氮合成途徑的一部分。一氧化氮合酶Nos3的基因敲除與Slc7a1基因敲除表型相似，這表明一氧化氮合成對于新生小鼠的血腦屏障至關(guān)重要，但對于成年小鼠則不然。相反，研究團(tuán)隊在成年期進(jìn)行的遺傳篩選中發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸降解酶HYAL2對于整個生命周期中的血腦屏障完整性都是必需的，其降解透明質(zhì)酸的酶活性至關(guān)重要。

總的來說，該研究提出了一種在活體中對血管腔面進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析的方法（其可廣泛適用于不同器官和物種）以及一個涵蓋小鼠大腦血管腔面全生命周期的定量蛋白質(zhì)組學(xué)資源。通過在活體中的遺傳擾動和機(jī)制研究，進(jìn)一步確定了兩個特定于年齡的血腦屏障調(diào)控因子——SLC7A1和HYAL2（前者維持新生小鼠的血腦屏障，后者維持整個生命周期的血腦屏障），并首次將一氧化氮和透明質(zhì)酸的代謝與血腦屏障的完整性功能直接聯(lián)系起來。

論文通訊作者李介夫表示，這項研究為我們開辟了兩個新途徑來打開血腦屏障，從而有望為針對大腦疾病的療法開發(fā)提供新思路。更重要的，這項研究帶來的體內(nèi)蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法解決了重大需求，且該非常非常易用，人人都能用。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.aea2100