撰文 | 阿童木

衰老與癌癥長期被視為兩條相互交織的生物學(xué)軌跡。隨著年齡增長，機(jī)體逐漸積累一系列分子與細(xì)胞層面的變化，例如蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、表觀遺傳重塑以及營養(yǎng)感知信號紊亂等，而這些變化恰恰也是癌癥發(fā)生與進(jìn)展的重要特征【1】。與此一致，大規(guī)模流行病學(xué)研究持續(xù)表明，年齡是癌癥最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一：絕大多數(shù)腫瘤發(fā)生在老年人群中，且發(fā)病率和死亡率均隨年齡顯著升高。然而，衰老究竟只是增加了癌癥發(fā)生的概率，還是會在更深層次上改變腫瘤的演化方式，從而塑造疾病的進(jìn)展軌跡，仍未完全清楚。

在所有決定腫瘤結(jié)局的因素中，轉(zhuǎn)移無疑是最致命的一環(huán)。肺癌作為全球癌癥死亡的首位病因，其流行病學(xué)特征尤為典型：患者確診時(shí)常已處于進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移期，高發(fā)年齡段集中在65至75歲之間。與這一臨床現(xiàn)實(shí)形成鮮明對比的是，目前絕大多數(shù)肺癌機(jī)制研究仍主要依賴年輕小鼠模型開展【2】。這意味著，很多關(guān)于肺癌發(fā)生、進(jìn)展與治療反應(yīng)的認(rèn)識，實(shí)際上是在缺乏衰老生理背景的條件下獲得的。實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ团c患者年齡結(jié)構(gòu)之間的這種脫節(jié)，或許正是部分在臨床前研究中表現(xiàn)良好的抗腫瘤策略，例如谷氨酰胺酶抑制劑，在臨床試驗(yàn)中未能取得預(yù)期療效的重要原因之一【3】。

由于小鼠在衰老過程中出現(xiàn)的多種生理改變與人類具有較高保守性，因此其長期以來一直是研究哺乳動物衰老的重要模型。與此同時(shí)，基因工程小鼠模型，尤其是攜帶 Kras 激活和 Trp53 缺失突變的KP 肺癌模型，能夠在完整組織微環(huán)境中較真實(shí)地再現(xiàn)人類肺腺癌的發(fā)生、進(jìn)展與播散過程【4】。既往研究已經(jīng)提示，衰老相關(guān)的腫瘤微環(huán)境改變可以推動轉(zhuǎn)移進(jìn)展，但一個(gè)更深層的問題仍然懸而未決：生理性衰老是否能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)在層面重編程其狀態(tài)，使其獲得更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移潛能，并最終改變疾病結(jié)局？

近日，哥德堡大學(xué) Volkan I. Sayin 實(shí)驗(yàn)室和 Clotilde Wiel 實(shí)驗(yàn)室等在 Nature 雜志發(fā)表了題為 Ageing promotes metastasis via activation of the integrated stress response 的研究文章，利用小鼠 KRAS 肺腺癌模型發(fā)現(xiàn)， 衰老雖然限制原發(fā)腫瘤生長，卻顯著促進(jìn)轉(zhuǎn)移發(fā)生 。機(jī)制上， 衰老通過表觀遺傳重塑增強(qiáng)整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR），持續(xù)激活轉(zhuǎn)錄因子 ATF4，從而賦予腫瘤細(xì)胞更高的上皮表型可塑性和代謝適應(yīng)能力，推動其獲得轉(zhuǎn)移能力。此外，ISR–ATF4軸還建立了對谷氨酰胺代謝的依賴，抑制這一通路可顯著阻斷腫瘤播散，提示其可能成為老年肺癌的潛在治療靶點(diǎn)。

作者首先在年輕（2–3月齡）和老年（18–19月齡）KP小鼠中同步誘導(dǎo)肺腫瘤形成。結(jié)果顯示，衰老并非單向促進(jìn)腫瘤，而是呈現(xiàn)出一種“生長與轉(zhuǎn)移解耦聯(lián)”的特征：一方面，老年小鼠的原發(fā)腫瘤負(fù)荷顯著降低，腫瘤數(shù)量更少、體積更小、增殖更慢；另一方面，腫瘤的惡性進(jìn)展卻明顯加速，表現(xiàn)為去分化程度升高、轉(zhuǎn)移發(fā)生更早且更頻繁，動物總體生存期反而縮短。這一結(jié)果提示， 衰老并不只是調(diào)控腫瘤生長速率，而是重塑了腫瘤的演化方向，使其更傾向于獲得轉(zhuǎn)移能力 。

進(jìn)一步機(jī)制研究顯示，這種轉(zhuǎn)變與腫瘤細(xì)胞內(nèi)在狀態(tài)的改變密切相關(guān)。來源于老年小鼠的腫瘤細(xì)胞（KP-O）雖然在二維培養(yǎng)中的增殖能力與年輕來源細(xì)胞（KP-Y）相當(dāng)，但表現(xiàn)出更明顯的EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄特征，在三維培養(yǎng)中具有更強(qiáng)的生長、抗失巢凋亡和侵襲能力。在多種體內(nèi)模型中，KP-O細(xì)胞均表現(xiàn)出更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移與定植能力，其轉(zhuǎn)移灶伴隨NKX2-1丟失和HMGA2獲得等去分化特征。這些結(jié)果表明， 衰老能夠在細(xì)胞內(nèi)在層面重編程腫瘤狀態(tài)，使其獲得更強(qiáng)的可塑性和侵襲潛能 。

RNA-seq和ATAC-seq分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， 老年來源腫瘤細(xì)胞中，未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）相關(guān)信號增強(qiáng)，并伴隨整合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）顯著激活 ，其中 PERK–eIF2α–ATF4 分支尤為突出。在代謝壓力條件下，這些細(xì)胞表現(xiàn)出更強(qiáng)且更持久的ATF4激活。ATAC-seq分析顯示，Atf4基因位點(diǎn)的染色質(zhì)可及性增加，而應(yīng)激終止相關(guān)基因的可及性下降，使得應(yīng)激信號更易被啟動卻更難關(guān)閉。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，ATF4水平升高主要源于轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)，而非蛋白穩(wěn)定性改變。這表明， 衰老通過表觀遺傳重塑放大ISR信號，使腫瘤細(xì)胞長期處于高應(yīng)激響應(yīng)狀態(tài)，維持持續(xù)高水平的ATF4活化 。

藥理學(xué)抑制ISR或遺傳學(xué)干預(yù)ATF4均可顯著削弱老年來源腫瘤細(xì)胞的抗失巢凋亡能力與體內(nèi)轉(zhuǎn)移能力，而對年輕來源細(xì)胞影響有限。相反，在年輕細(xì)胞或人肺腺癌細(xì)胞中外源表達(dá)ATF4，則足以誘導(dǎo)EMT表型并增強(qiáng)轉(zhuǎn)移潛能。ATF4下游靶基因如ASNS和SLC7A11在老年腫瘤中顯著上調(diào)，并與人類肺癌樣本中的ATF4表達(dá)水平呈正相關(guān)。由此可見， ATF4不僅是衰老相關(guān)變化的標(biāo)志，更是驅(qū)動轉(zhuǎn)移能力形成的關(guān)鍵因子 。

除細(xì)胞狀態(tài)外，ATF4還深刻影響腫瘤代謝。穩(wěn)定同位素示蹤結(jié)果顯示，老年來源腫瘤細(xì)胞發(fā)生了明顯的代謝重編程：盡管糖酵解通量增加，但葡萄糖對TCA循環(huán)的貢獻(xiàn)下降，取而代之的是谷氨酰胺來源的回補(bǔ)增強(qiáng)。這種“由葡萄糖轉(zhuǎn)向谷氨酰胺”的代謝依賴，與ATF4密切相關(guān)。敲除Atf4可降低谷氨酰胺對代謝通路的貢獻(xiàn)，而過表達(dá)ATF4則在年輕細(xì)胞中重現(xiàn)這一特征。因此， ATF4通過重塑代謝網(wǎng)絡(luò)以支持轉(zhuǎn)移相關(guān)細(xì)胞狀態(tài)的建立 。

此外，研究發(fā)現(xiàn)老年來源腫瘤細(xì)胞對谷氨酰胺剝奪及谷氨酰胺酶抑制劑（如CB-839）高度敏感，而對糖酵解抑制不敏感。這種敏感性依賴ATF4，并可通過補(bǔ)充α-酮戊二酸或丙酮酸部分恢復(fù)。在體內(nèi)模型中，CB-839顯著抑制了老年來源腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力，但對原發(fā)腫瘤生長影響有限，對年輕來源細(xì)胞則無明顯作用。這提示， 衰老驅(qū)動的ATF4依賴性代謝重編程建立了一種選擇性的治療窗口 。

臨床上，在KRAS突變肺腺癌患者中，65–75歲人群的晚期或轉(zhuǎn)移性疾病比例顯著高于年輕患者，但其原發(fā)腫瘤體積反而更小。TCGA數(shù)據(jù)表明，高ATF4表達(dá)與較差生存預(yù)后相關(guān)。在獨(dú)立患者隊(duì)列中，ATF4核表達(dá)水平隨年齡升高，并與長期生存率顯著相關(guān)。這些結(jié)果提示， ATF4不僅參與衰老相關(guān)的腫瘤進(jìn)展過程，也具有潛在的臨床預(yù)后與治療價(jià)值 。

綜上所述，本研究揭示了衰老能夠通過表觀遺傳機(jī)制放大整合應(yīng)激反應(yīng)，持續(xù)激活A(yù)TF4，從而在細(xì)胞狀態(tài)與代謝層面重塑腫瘤，使其獲得更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力。與此同時(shí)， 這一過程也建立了對谷氨酰胺代謝的依賴，為靶向代謝干預(yù)提供了新的切入點(diǎn) 。更為重要的是，這項(xiàng)工作提示，在理解腫瘤演化和制定治療策略時(shí)，衰老不應(yīng)再被視為單純的背景變量，而應(yīng)被納入腫瘤生物學(xué)研究與治療策略設(shè)計(jì)的重要考量因素。

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10216-0

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

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4. DuPage, M., Dooley, A. L. & Jacks, T. Conditional mouse lung cancer models using adenoviral or lentiviral delivery of Cre recombinase.Nat. Protoc. 4, 1064–1072 (2009).

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