三陰性乳腺癌（ triple-negative breast cancer,TNBC）約占所有乳腺癌的 10–15% ，具有較強(qiáng)侵襲性和較差預(yù)后。由于缺乏雌激素受體（ ER ）、孕激素受體（ PR ）及 HER2 擴(kuò)增， TNBC 患者難以從靶向治療中獲益，目前新輔助化療（NACT）聯(lián)合免疫治療已成為早期 TNBC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。 然而， 高達(dá) 70% 的患者在治療后仍存在殘留 病灶 （ residual disease ）， 而這些存活下來的腫瘤細(xì)胞被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要根源。 因此， 深入解析殘留腫瘤細(xì)胞的存活機(jī)制，對(duì)于改善 TNBC 的治療成效至關(guān)重要。

2026 年 4 月 3 日，由德克薩斯大學(xué) MD 安德森癌癥中心（ MD Anderson Cancer Center ）Helen Piwnica-Worms領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，在 Science Advances 上 發(fā)表題為 Regulation of mitochondrial ROS by C15ORF48 in a basal cell subpopulation contributes to chemotherapy resistance in TNBC 的研究論文，揭示了三陰性乳腺癌化療殘留基底樣細(xì)胞的適應(yīng)機(jī)制。

近 期 研究表明， 治療耐藥性并非僅由基因突變驅(qū)動(dòng)， 還與可逆的藥物耐受狀態(tài)（ drug tolerant persister , DTP ）密切相關(guān)。 該研究團(tuán)隊(duì)此前利用三陰性乳腺癌（ TNBC ）患者的腫瘤樣本建立了可逆的耐藥腫瘤模型，并證實(shí)殘存腫瘤細(xì)胞對(duì)線粒體氧化磷酸化（ OXPHOS ）存在依賴性。抑制 OXPHOS 可顯著延緩腫瘤的復(fù)發(fā)與生長?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)，本研究采用單細(xì)胞 RNA 測序（ scRNA -seq ）技術(shù)，對(duì) TNBC 患者來源異種移植（ PDX ）模型中的殘存病灶進(jìn)行了系統(tǒng)性分析。研究人員在三個(gè)關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)采集了腫瘤樣本：治療前（ Pretreatment ）、接受 AC 化療 （阿霉素與環(huán)磷酰胺） 后腫瘤體積縮至最低點(diǎn)時(shí)（ AC-residual ），以及腫瘤復(fù)發(fā)并恢復(fù)至治療前原始體積時(shí)（ AC-regrown ）。這一實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)使得研究人員能夠以單細(xì)胞分辨率系統(tǒng)地刻畫化療存活腫瘤細(xì)胞的分子特征，并揭示治療耐藥性背后的潛在機(jī)制。

單細(xì)胞聚類分析結(jié)果顯示， TNBC 中存在四個(gè)主要的腫瘤上皮細(xì)胞亞群。其中，基底樣腫瘤細(xì)胞在化療后顯著富集，提示該亞群構(gòu)成了耐藥細(xì)胞的主要 “ 蓄水池 ” ?；讟蛹?xì)胞呈現(xiàn)出特征性的角蛋白表達(dá)模式（包括 KRT14 、 KRT6A 、 KRT6B 和 KRT16 ），同時(shí)伴隨多個(gè) S100 家族基因的上調(diào)；這些基因通常與組織損傷修復(fù)反應(yīng)及腫瘤侵襲性的增強(qiáng)有關(guān)。 進(jìn)一步分析顯示，大多數(shù)由化療誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄水平變化均集中發(fā)生于基底樣細(xì)胞亞群之中。在所有三個(gè) PDX 模型中，僅有三個(gè)基因在殘存病灶中持續(xù)呈現(xiàn)上調(diào)趨勢： C15ORF48 、 CLIP4 和 CTSV 。在這三個(gè)基因中， C15ORF48 的表達(dá)水平與 TNBC 患者較差的無病生存期顯著相關(guān)；此外，在 TCGA 和 ARTEMIS 這兩個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集中，該基因均在基底樣型腫瘤中呈現(xiàn)出亞型特異性的高表達(dá)特征。

C15ORF48 （又稱 MOCCI 、 COXFA4L3 或 NMES1 ）是線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物 IV 亞基 NDUFA4 的旁系同源蛋白。 研究發(fā)現(xiàn)，在接受化療后， C15ORF48 的表達(dá)水平迅速上調(diào)，并在治療約 7 天后達(dá)到峰值，這提示其在早期應(yīng)激適應(yīng)過程中發(fā)揮著一定作用。通過對(duì)治療全程中采集的腫瘤組織細(xì)針穿刺樣本進(jìn)行免疫組化和 RNA 測序分析，進(jìn)一步證實(shí)了殘存腫瘤組織中 C15ORF48 表達(dá)水平的升高。

功能研究表明，在 Basal A 型 TNBC 細(xì)胞系 HCC1143 和 HCC1937 中，敲低 C15ORF48 可顯著增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提示 C15ORF48 在維持化療耐受中發(fā)揮重要作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)， C15ORF48 表達(dá)升高伴隨 NDUFA4 表達(dá)下降，兩者可能在電子傳遞鏈復(fù)合物 IV 中發(fā)生替代。 C15ORF48 介導(dǎo)的復(fù)合物 IV 重構(gòu)可降低電子傳遞效率，從而減少線粒體活性氧（ reactive oxygen species, ROS ）的產(chǎn)生并抑制細(xì)胞凋亡。當(dāng)敲低 C15ORF48 時(shí)， ROS 水平顯著升高，化療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡增加， 而 ROS 清除劑可恢復(fù)細(xì)胞存活，進(jìn)一步支持 C15ORF48 通過調(diào)控氧化應(yīng)激閾值促進(jìn)殘留腫瘤細(xì)胞生存。

基于上述 發(fā)現(xiàn) ， 本 研究提出 了一種 機(jī)制模型：化療促使 基底 樣腫瘤細(xì)胞 中 C15ORF48 的 表達(dá) 上調(diào) ； C15ORF48 替代 NDUFA4 進(jìn)入線粒體復(fù)合物 IV ，從而降低 ROS 生成水平并抑制細(xì)胞凋亡，最終促進(jìn) 殘存腫瘤細(xì)胞的存活 。該研究揭示了線粒體在TNBC化療耐受中的關(guān)鍵作用，并確立了C15ORF48作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，有望用于提高化療敏感性、減輕殘存腫瘤負(fù)荷以及降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

該研究由姜妍 擔(dān)任 第一作者，聯(lián)合 Gloria V. Echeverria 、 Jeffrey T. Chang 及其他同事 等完 成。 Helen Piwnica-Worms 擔(dān)任通訊作者。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aec8684

制版人： 十一

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