無需預(yù)活化，環(huán)丙烷直接“變身”手性四氫呋喃！新型催化策略登上JACS

編輯解讀：這項(xiàng)研究為復(fù)雜分子合成提供了新思路，但距離實(shí)際工業(yè)應(yīng)用仍需進(jìn)一步優(yōu)化。

在藥物研發(fā)和天然產(chǎn)物合成中，環(huán)丙烷是一類重要的合成“積木”，但其高張力環(huán)結(jié)構(gòu)使得選擇性化學(xué)修飾異常困難。傳統(tǒng)方法需要預(yù)先對(duì)環(huán)丙烷進(jìn)行活化處理，步驟繁瑣且效率有限。近日，一項(xiàng)發(fā)表于《美國化學(xué)會(huì)志》（JACS）的研究打破了這一局限。

核心突破：德國馬普煤炭研究所Benjamin List團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種名為手性咪唑二磷酰亞胺（IDPi） 的催化劑，首次實(shí)現(xiàn)了未功能化環(huán)丙烷的不對(duì)稱分子內(nèi)羥基化反應(yīng)。該反應(yīng)無需預(yù)活化步驟，可直接將環(huán)丙烷轉(zhuǎn)化為手性四氫呋喃衍生物，對(duì)映選擇性高達(dá)96.5:3.5。

01 環(huán)丙烷的“活化難題”：傳統(tǒng)方法的瓶頸

環(huán)丙烷是由三個(gè)碳原子組成的環(huán)狀分子，因其高環(huán)張力（約27.5 kcal/mol）而具有獨(dú)特的反應(yīng)活性，常用于構(gòu)建復(fù)雜分子骨架。然而，未功能化的環(huán)丙烷缺乏反應(yīng)位點(diǎn)，直接進(jìn)行立體選擇性修飾面臨兩大挑戰(zhàn)：

1. C–C鍵斷裂能壘高，需要強(qiáng)酸或金屬催化劑驅(qū)動(dòng)；
2. 反應(yīng)中間體（如環(huán)丙基離子）極不穩(wěn)定，容易發(fā)生副反應(yīng)。

過去，化學(xué)家通常需先引入“供體-受體”基團(tuán)活化環(huán)丙烷，再進(jìn)一步反應(yīng)。這種方法步驟多、成本高，且手性控制難度大。

[圖1. （左）傳統(tǒng)環(huán)丙烷活化策略；（右）本研究采用的IDPi催化直接羥基化策略。圖片來源：JACS]

02 IDPi催化劑：如何實(shí)現(xiàn)“一步到位”？

研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的IDPi催化劑具有兩大優(yōu)勢(shì)：

• 超強(qiáng)酸性：可質(zhì)子化環(huán)丙烷，引發(fā)開環(huán)反應(yīng)；
• 類酶手性空腔：通過非共價(jià)作用（如氫鍵、π-σ相互作用）穩(wěn)定底物，精準(zhǔn)控制立體構(gòu)型。

催化劑優(yōu)化過程：
初期篩選發(fā)現(xiàn)，普通手性磷酸（CPA）或結(jié)構(gòu)開放的IDP催化劑無活性，而高酸性IDPi催化劑雖能反應(yīng)，但對(duì)映選擇性較差。通過調(diào)整催化劑骨架上的取代基（如引入萘基、芘基），最終開發(fā)的IDPi 2f 在0°C條件下反應(yīng)7天，能以92%產(chǎn)率和95:5的對(duì)映選擇性生成目標(biāo)產(chǎn)物。

[圖2. 不同IDPi催化劑的反應(yīng)效果對(duì)比。圖片來源：JACS]

03 應(yīng)用范圍廣：從環(huán)烷烴到芳香基團(tuán)均適用

研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了多種取代基的環(huán)丙烷底物，驗(yàn)證了該方法的普適性：

• 環(huán)烷基取代（四至七元環(huán)）：產(chǎn)率最高達(dá)92%，對(duì)映選擇性96.5:3.5；
• 直鏈/支鏈烷基：兼容性良好（如甲基、叔丁基）；
• 芳香基團(tuán)：苯環(huán)等吸電子基團(tuán)會(huì)降低反應(yīng)活性，需升溫至60°C反應(yīng)；
• 天然產(chǎn)物片段：成功合成含羰基、雜芳環(huán)的底物，為藥物分子構(gòu)建提供可能。

實(shí)際應(yīng)用示例：
產(chǎn)物 3g 經(jīng)簡(jiǎn)單氧化即可轉(zhuǎn)化為內(nèi)酯化合物 4——一種具有椰子香味的工業(yè)香料，證明了該反應(yīng)的實(shí)用價(jià)值。

[圖3. 不同取代基環(huán)丙烷的羥基化反應(yīng)結(jié)果。圖片來源：JACS]

04 機(jī)理揭秘：非共價(jià)作用穩(wěn)定“過渡態(tài)”

為探究反應(yīng)機(jī)理，團(tuán)隊(duì)結(jié)合動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)和理論計(jì)算發(fā)現(xiàn)：

• 零級(jí)動(dòng)力學(xué)特征：反應(yīng)速率與底物濃度無關(guān)，說明底物與催化劑預(yù)先形成穩(wěn)定復(fù)合物；
• 非共價(jià)作用主導(dǎo)：氫鍵和π-σ相互作用將環(huán)丙烷固定在催化劑手性空腔內(nèi)，引導(dǎo)羥基進(jìn)攻特定碳原子；
• 類環(huán)丙基離子過渡態(tài)：DFT計(jì)算顯示反應(yīng)經(jīng)過一個(gè)短暫存在的環(huán)丙基離子狀結(jié)構(gòu)，而非自由擴(kuò)散的碳正離子。

[圖4. （上）可能反應(yīng)路徑；（下）DFT計(jì)算揭示的過渡態(tài)結(jié)構(gòu)。圖片來源：JACS]

05 總結(jié)與展望：或?yàn)楹铣苫瘜W(xué)提供新平臺(tái)

這項(xiàng)研究首次實(shí)現(xiàn)了未功能化環(huán)丙烷的不對(duì)稱親核加成反應(yīng)，突破了傳統(tǒng)催化對(duì)預(yù)活化步驟的依賴。IDPi催化劑通過非共價(jià)作用精準(zhǔn)控制反應(yīng)立體選擇性，為環(huán)丙烷及其他惰性底物的功能化提供了新思路。

潛在應(yīng)用方向：

• 簡(jiǎn)化藥物（如抗生素莫能菌素）中間體的合成；

• 開發(fā)新型手性香料或功能材料；

• 拓展至其他環(huán)狀分子的選擇性修飾。

編者按：盡管該反應(yīng)目前仍需低溫長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)，且催化劑成本較高，但其“一步法”策略和高選擇性優(yōu)勢(shì)，已為綠色合成和手性藥物研發(fā)注入新動(dòng)力。

原文信息：

• 論文標(biāo)題：Asymmetric Carbonium Ion Catalysis: The Intramolecular Hydroalkoxylation of Cyclopropanes
• 作者：Fuxing Shi, Markus Leutzsch, Nils Frank, Chendan Zhu, Nobuya Tsuji, Guanwei Zhang, Benjamin List
• 期刊：Journal of the American Chemical Society（JACS）
• DOI：10.1021/jacs.5c20876
• 原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c20876