近期，Joakim B?gelund Jakobsen等人

開發(fā)了一種以 碘化亞銅（CuI）為廉價催化劑、雙三甲基硅基氨基鋰（LiHMDS）為氮源、空氣為氧化劑，在無配體、溫和條件下將醛類氧化轉(zhuǎn)化為腈類的新方法。反應(yīng)收率 23%–98%（中位數(shù) 78%），兼容多種官能團(tuán)（22 個實(shí)例）。此外，該反應(yīng)可輕松放大至 25 mmol（3.2g 腈產(chǎn)物），具備潛在工業(yè)應(yīng)用價值。【Org. Lett. 2026, 28, 3272–3275；https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00347】

反應(yīng)條件優(yōu)化

團(tuán)隊在研究溴仿作為 C1 合成子的共軛加成反應(yīng)時，用肉桂醛、溴仿、LiHMDS 與銅 (I) 試劑反應(yīng)，未得到目標(biāo) 1,4-加成產(chǎn)物，意外生成肉桂腈，由此開啟本方法開發(fā)。移除溴仿后反應(yīng)更純凈，腈收率 64%。

無銅源時僅生成亞胺（88%），無銅源僅 LiHMDS 時生成 1,2 - 加成產(chǎn)物（50%），證實(shí)銅為必需催化劑、LiHMDS 為唯一氮源。

有氧條件下反應(yīng)更干凈、收率更高（77% vs 無氧 66%，qNMR 數(shù)據(jù)）。

溫度優(yōu)化： 反應(yīng)需0℃及以上才能順利進(jìn)行，?78℃、?20℃幾乎無產(chǎn)物生成，0℃與室溫收率分別為 69%、65%。

LiHMDS 當(dāng)量： LiHMDS 用量1.1 當(dāng)量輕微過量為最優(yōu)，可實(shí)現(xiàn)醛完全轉(zhuǎn)化。

銅負(fù)載量：0.1 當(dāng)量 CuI 即可達(dá) 78%–80% 腈生成率；0.05 當(dāng)量仍有 84% 收率；降至 0.01 當(dāng)量僅 20% 收率。

銅源篩選：CuI 效果最優(yōu)，分離收率 87%（qNMR 97%）；CuBr?次之，分離收率 79%（qNMR 91%）；CuO 因 THF 中溶解性差，僅微量產(chǎn)物；僅加 KI 無銅時幾乎無產(chǎn)物，證實(shí)銅為催化核心。

配體：本方法無配體即可高效反應(yīng)，添加 1,10 - 菲啰啉僅在低銅負(fù)載 + 氧氣氛圍下恢復(fù)收率，非必需條件。

底物適用范圍

芳香醛：鄰位雙取代苯甲醛（3c，87%）、萘甲醛（3d，83%）、二醛生成二腈（3e，53%）；含給電子基（對甲氧基 3f、對二甲氨基 3g）、硫醚基（3h，93%，耐氧化硫官能團(tuán)兼容）；含吸電子基（間 / 對硝基 3i/3j、酯基 3k、二甲基酰胺基 3l）均兼容；鄰氯苯甲醛（3n，78%）、對溴苯甲醛（3o，84%），鹵原子不受影響。

含酸性氫底物：游離羧酸（3m）兼容，需額外加 1 當(dāng)量 LiHMDS。

脂肪醛：3p–3r 收率 60%–77%。

雜芳醛：吲哚（3s，52%）、呋喃（3t，70%）、噻吩（3u，65%）、吡啶（3v，62%）均順利轉(zhuǎn)化。

共軛炔醛（1b）：僅 23% 低收率，因炔基與銅絡(luò)合干擾反應(yīng)；

對羥甲基苯甲醛（1x）、游離苯酚苯甲醛（1y）：幾乎無目標(biāo)腈產(chǎn)物，前者生成聚合物，后者醛基活性降低無法反應(yīng)；

大位阻脂肪醛（2-甲基-2-苯基丙醛 1z）：無腈生成，氧氣氛圍下定量生成醇（85% 分離收率）。

放大反應(yīng)與工業(yè)潛力：以 25 mmol（約 3.2g）肉桂醛為底物放大反應(yīng)，氧氣球氛圍下完全轉(zhuǎn)化，腈產(chǎn)物定量分離收率；空氣氛圍下收率 79%，剩余 21% 原料回收；證實(shí)方法可克級放大，無需氰化物試劑，適合工業(yè)應(yīng)用。

反應(yīng)機(jī)理

中間體：醛與 LiHMDS 先生成N-三甲基硅基亞胺，經(jīng) 1H NMR 驗(yàn)證，與文獻(xiàn)報道一致。

催化體系：Cu (I/II)/O?協(xié)同作用將亞胺氧化為腈，氬氣氛圍下僅 16%（CuI）、26%（CuBr?）低收率，說明氧氣為關(guān)鍵氧化劑，詳細(xì)機(jī)理仍待深入研究。

該轉(zhuǎn)化未見報道，且相比現(xiàn)有方法條件更溫和，因此團(tuán)隊將其開發(fā)為實(shí)用新方法。研究表明 CuI 是最優(yōu)銅源，氧氣可有效促進(jìn)目標(biāo)腈的生成，具體機(jī)理仍待闡釋。

參考資料：A Mild Synthetic Protocol for Conversion of Aldehydes to Nitriles Using a Copper Catalyst and LiHMDS as the Nitrogen Source；Joakim B?gelund Jakobsen, Xinkai Wu, Markus Staudt,* and Lennart Bunch*；Org. Lett. 2026, 28, 3272–3275； https://doi.org/10.1021/acs.orglett.6c00347