免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是癌癥治療的重要突破，但臨床上面臨一個(gè)尷尬現(xiàn)實(shí)：僅15%~40%的患者能夠從中獲益。究其原因，腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫抑制狀態(tài)是主要“絆腳石”。尤其是那些免疫細(xì)胞浸潤(rùn)少、被稱為“冷腫瘤”的實(shí)體瘤，對(duì)ICIs幾乎無(wú)響應(yīng)。如何有效重塑TME，將“冷”變“熱”，是提升免疫治療效果的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

2026年4月10日，浙江大學(xué)藥學(xué)院曹戟教授、趙文彬副研究員團(tuán)隊(duì)在《Science Advances》期刊上發(fā)表題為《DJ-1 inhibition reshapes tumor microenvironment and potentiates immune checkpoint inhibitors》的研究論文。該研究首次揭示，氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)蛋白DJ-1（由Park7基因編碼）是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控因子，抑制DJ-1可重塑TAMs表型，顯著增強(qiáng)PD-1和TIM-3等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤療效。

研究人員首先在小鼠結(jié)直腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，全身性敲除DJ-1基因后，腫瘤對(duì)PD-1抗體和TIM-3抗體的治療敏感性大幅提升，腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)顯著增加。令人意外的是，DJ-1并不直接作用于T細(xì)胞——體外刺激實(shí)驗(yàn)顯示，敲除DJ-1的T細(xì)胞其活化標(biāo)志物（CD69、CD25）和效應(yīng)因子IFN-γ均無(wú)顯著變化。這意味著，DJ-1是通過(guò)“第三方”間接調(diào)控T細(xì)胞免疫。

為了找到這個(gè)“第三方”，團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞測(cè)序。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DJ-1缺失主要改變了巨噬細(xì)胞的命運(yùn)：原本具有免疫抑制功能的Spp1+ TAMs比例下降，而促炎、免疫刺激性的Cxcl9+ TAMs顯著增多。機(jī)制上，DJ-1缺失導(dǎo)致巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平上升，進(jìn)而激活NF-κB/STAT3信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞向Cxcl9+表型極化。這類巨噬細(xì)胞能高效招募和激活殺傷性T細(xì)胞，并增強(qiáng)抗原提呈能力。有趣的是，即使將DJ-1缺陷的巨噬細(xì)胞移植到野生型小鼠體內(nèi)，它們依然能穩(wěn)定維持T細(xì)胞激活功能，提示該重編程效應(yīng)具有持久性。

研究最后驗(yàn)證了藥物干預(yù)的可行性。雙硫侖（Disulfiram，一種已上市的老藥）被證實(shí)是有效的DJ-1小分子抑制劑。在MC38結(jié)直腸癌和4T1三陰性乳腺癌（典型的“冷腫瘤”）模型中，雙硫侖聯(lián)合PD-1抗體治療顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)，并大幅提高了腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)水平，而單藥效果有限。

綜上，該研究將DJ-1定義為腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)鍵“剎車”分子——它在巨噬細(xì)胞中維持免疫抑制狀態(tài)，阻礙ICIs發(fā)揮作用。靶向抑制DJ-1（如使用雙硫侖）能夠安全、穩(wěn)定地將巨噬細(xì)胞重編程為促炎表型，為克服免疫治療耐藥、擴(kuò)大免疫檢查點(diǎn)抑制劑適用人群提供了全新的聯(lián)合治療策略。

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