光遺傳學(xué)通過(guò)結(jié)合光學(xué)與遺傳學(xué)手段，能夠以高時(shí)空精度控制細(xì)胞活動(dòng)，為基因治療和合成生物學(xué)帶來(lái)巨大潛力。

2026年4月8日，西湖大學(xué)解明岐研究員與上海科技大學(xué)王之礩研究員、浙江大學(xué)邵佳偉研究員團(tuán)隊(duì)在《Trends in Biotechnology》發(fā)表題為“Rationally designed light-inducible RNA-releasing protein for translational regulation and optogenetic control of gene therapies”的研究論文。該研究報(bào)道了一種基于理性設(shè)計(jì)的光誘導(dǎo)RNA釋放蛋白（LIRP），可在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和動(dòng)物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)高效、可逆的光控基因表達(dá)。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)將燕麥來(lái)源的LOV2光敏結(jié)構(gòu)域插入MS2噬菌體衣殼蛋白（MCP）的特定環(huán)區(qū)，成功構(gòu)建出光控RNA釋放蛋白LIRP。在黑暗條件下，LIRP結(jié)合目標(biāo)mRNA的5′非翻譯區(qū)（UTR），阻止翻譯起始；而在藍(lán)光或環(huán)境白光照射下，LIRP發(fā)生構(gòu)象變化并釋放mRNA，從而迅速激活基因表達(dá)。通過(guò)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和定點(diǎn)優(yōu)化，團(tuán)隊(duì)獲得了調(diào)控效率高、背景表達(dá)低的LIRP變體，其基因開(kāi)關(guān)總長(zhǎng)度小于2.0 kb，可裝入單個(gè)腺相關(guān)病毒（AAV）載體中。

在細(xì)胞水平上，LIRP系統(tǒng)支持多種蛋白（包括報(bào)告蛋白和多種治療性蛋白）的光控分泌，并表現(xiàn)出快速、可逆、光照強(qiáng)度依賴的調(diào)控特性。在體內(nèi)應(yīng)用中，團(tuán)隊(duì)展示了三種給藥路徑的可行性：1）將封裝有LIRP轉(zhuǎn)基因細(xì)胞的微膠囊植入小鼠皮下或腹腔，通過(guò)體表光照調(diào)控藥物釋放；2）通過(guò)皮內(nèi)注射AAV2/8載體，在皮膚中實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)數(shù)周的光控蛋白分泌；3）通過(guò)玻璃體內(nèi)注射AAV2/2載體，在視網(wǎng)膜中實(shí)現(xiàn)光控表達(dá)。

為驗(yàn)證治療潛力，團(tuán)隊(duì)首先將LIRP系統(tǒng)用于控制促脂肪代謝因子TSLP的表達(dá)。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠在接受單次皮內(nèi)AAV注射后，每日暴露于環(huán)境白光11小時(shí)，可有效預(yù)防和治療肥胖，并顯著減少白色脂肪組織，而不影響肌肉質(zhì)量。其次，針對(duì)濕性老年黃斑變性（wAMD），團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了LIRP控制的VEGF抑制劑（nVEGFi）表達(dá)系統(tǒng)。小鼠玻璃體注射后，在日光下持續(xù)產(chǎn)生抑制劑，有效抑制脈絡(luò)膜新生血管；而通過(guò)佩戴藍(lán)光過(guò)濾眼鏡或置于黑暗環(huán)境，可隨時(shí)中斷治療。與傳統(tǒng)組成型表達(dá)VEGF抑制劑相比，LIRP調(diào)控療法在3個(gè)月內(nèi)維持了正常的視網(wǎng)膜厚度和非灌注區(qū)面積，避免了過(guò)度抑制VEGF可能導(dǎo)致的視網(wǎng)膜萎縮。

論文由西湖大學(xué)解明岐研究員（Lead contact）、浙江大學(xué)邵佳偉研究員、上�？萍即髮W(xué)王之礩研究員擔(dān)任共同通訊作者。西湖大學(xué)博士后李世超、西湖大學(xué)助理研究員高婷、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)生王銀浩、上海科技大學(xué)博士生何青菁為論文共同第一作者。本研究得到西湖大學(xué)、再造再生醫(yī)學(xué)科技有限公司(Xregen Lab)與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院眼科中心的重要技術(shù)支持。研究獲得國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、西湖實(shí)驗(yàn)室HRHI計(jì)劃以及浙江省智能低碳生物合成重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題等項(xiàng)目資助。

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