系統(tǒng)性 輕鏈 型 （ AL ）淀粉樣變性是一種罕見(jiàn)的漿細(xì)胞異常 增生性疾病 。 異常漿細(xì)胞分泌的單克隆免疫球蛋白輕鏈錯(cuò)誤折疊，沉積在腎臟、心臟等重要臟器，導(dǎo)致多器官功能衰竭 ，臨床預(yù)后差 。 盡管 近年來(lái) 抗?jié){細(xì)胞治療 手段 取得了進(jìn)展，但仍有大量 患者 對(duì)現(xiàn)有 的包括小分子藥物、單抗和自體干細(xì)胞移植等 治療無(wú)效 ， 或 在治療后復(fù)發(fā)。 對(duì)于經(jīng)歷了多線治療失敗的復(fù)發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者而言，傳統(tǒng)治療手段已無(wú)可奈何，臨床上面臨著巨大的困境 ，亟需研發(fā)新的治療手段。

AL 的致病核心是異常克隆的漿細(xì)胞， CD19 和 BCMA 在這些異常漿細(xì)胞中 均有 表達(dá) ，是開(kāi)發(fā)相關(guān)治療藥物的理想靶點(diǎn) 。 CAR - T 細(xì)胞治療 是一種新型精準(zhǔn)細(xì)胞免疫治療技術(shù)， 可以通 過(guò)改造 T 細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)靶點(diǎn) 達(dá)到 清除致病細(xì)胞 的目的 。 對(duì) AL 淀粉樣變性這類疾病是理想的治療方式。

近日，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士團(tuán)隊(duì)在 國(guó)際腎臟病學(xué)領(lǐng)域期刊 Journal of the American Society of Nephrology 在線 發(fā)表題為 BCMA-CD19 dual-targeted CAR-T cell therapy for relapsed/refractory AL amyloidosis 的研究成果 （圖 1 ） 。

該研究在國(guó)際上采用兼具抗BCMA和抗CD19活性的雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞療法治療復(fù)發(fā)/難治性AL淀粉樣變性患者，實(shí)現(xiàn)了100%血液學(xué)完全緩解率和100%的腎臟反應(yīng)率；單細(xì)胞測(cè)序證實(shí)該療法不僅能精準(zhǔn)“剿滅”致病性漿細(xì)胞，還能連根拔起驅(qū)動(dòng)疾病復(fù)發(fā)的前體細(xì)胞和異常B細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了對(duì)致病克隆細(xì)胞的“斬草除根”，重建患者免疫微環(huán)境，為復(fù)發(fā)/難治性AL淀粉樣變性患者的治療帶來(lái)了新曙光！

圖 1. Journal of the American Society of Nephrology 文章 摘要圖

研究團(tuán)隊(duì) 創(chuàng)新的設(shè)計(jì)了 同時(shí)表達(dá) BCMA 和 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞，其目的在于 同時(shí)清除表達(dá) BCMA 或 CD19 的漿細(xì)胞和 B 細(xì)胞 。這種創(chuàng)新設(shè)計(jì)的 CAR-T 細(xì)胞 不但可清除產(chǎn)生異常輕鏈的漿細(xì)胞，對(duì)漿細(xì)胞的前體細(xì)胞也同時(shí)予以清除，可誘導(dǎo)更深的血液學(xué)緩解，并為后續(xù)免疫重置創(chuàng)造條件。 研究納入了 6 例 復(fù)發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者 。 主要入組標(biāo)準(zhǔn)為 兩線治療失敗，且均伴有 主要器官受累的 復(fù)發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者 。 6 例患者均有腎臟受累，其中 1 例患者合并心臟受累。 患者在 清淋預(yù)處理 后接受 劑量為 0.3 × 10 6 / 公斤體重 的 BCMA - CD19 雙 靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞治療 。

血液學(xué)反應(yīng)評(píng)估顯示 6 名患者均實(shí)現(xiàn)血液學(xué)完全緩解（ 100% ）。首次出現(xiàn)血液學(xué)反應(yīng)的中位時(shí)間為 9 天（ 范圍 4 ～ 14 天）。最佳血液學(xué)反應(yīng)出現(xiàn)中位時(shí)間 為 14 天（ 10 ～ 60 天） ，且所有患者均達(dá)到 微小殘留 病變 陰性。 所有 6 例腎臟受累患者均達(dá)到腎臟反應(yīng)。患者首次出現(xiàn)腎臟緩解的中位時(shí)間為 75 天（ 10 ～ 180 天）。出現(xiàn)最佳腎臟反應(yīng)的中位時(shí)間為 180 天（ 60 ～ 450 天）。 1 例心臟受累的患者也在治療后第 28 天實(shí)現(xiàn)了心臟部分緩解，并在 CAR-T 治療后 6 個(gè)月評(píng)估時(shí)維持心臟緩解 。

患者中位隨訪時(shí)間為 640 天（ 563 ～ 745 天）， 所有患者均存活。 5 例患者在隨訪期間維持血液學(xué)完全緩解。 1 例 患者 在治療后 6 個(gè)月時(shí)出現(xiàn)血液學(xué)復(fù)發(fā)，在接受達(dá)雷妥尤單抗治療后重新實(shí)現(xiàn)血液學(xué)完全緩解 （患者 CAR-T 治療前對(duì)達(dá)雷妥尤單抗耐藥） ，并維持緩解狀態(tài)。

隨訪期間， 未觀察到 劑量限制性毒性。 6 例患者中 2 例（ 33.3% ）出現(xiàn) 1 級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征 ， 未 出現(xiàn) 免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。 CAR-T 治療中最常見(jiàn)的不良事件為血液毒性和感染。 研究共報(bào)告了 5 例 SAEs 。 2 例 患者 分別 在 CAR-T 治療后 3 周及 5 個(gè)月因肺炎住院， 經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)出院 。 1 例患者因出現(xiàn) 3 級(jí)蕁麻疹住院 ，接受糖皮質(zhì)激素治療后康復(fù) 出院。 1 例 在 治療 后第 115 天 出現(xiàn) 2 級(jí)急性腎損傷，接受糖皮質(zhì)激素治療后 好轉(zhuǎn)出院 。 1 例患者在治療后 15 個(gè)月被確診為急性早幼粒白血病，采用全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷聯(lián)合 方案 治療后，評(píng)估達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn) ， 該患者 外周血單核細(xì)胞中未發(fā)現(xiàn) CAR 或慢病毒序列的插入。

在臨床驗(yàn)證 BCMA-CD19 雙靶點(diǎn) CAR-T 治療的療效及安全性之外，研究還通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)解析 CAR-T 治療在免疫重建方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。 該療法不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)克隆性漿細(xì)胞的深度清除，還有效清除了異常的 B 細(xì)胞和 CD19 陽(yáng)性的干細(xì)胞樣漿細(xì)胞，這些細(xì)胞是疾病復(fù)發(fā)的重要隱患。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)患者的記憶 B 細(xì)胞已存在顯著異常，表現(xiàn)為蛋白酶體介導(dǎo)的泛素依賴性蛋白分解代謝過(guò)程等通路上調(diào)。這些異常在 CAR-T 細(xì)胞輸注后得到逆轉(zhuǎn)，同時(shí)新產(chǎn)生的漿細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)通路也明顯下調(diào)。此外， CAR-T 細(xì)胞輸注后外周血中整體 CD8 + T 細(xì)胞及 CD4 + 、 CD8 + 效應(yīng) T 細(xì)胞均顯著擴(kuò)增，骨髓和外周血細(xì)胞毒性評(píng)分明顯升高，提示 CAR-T 細(xì)胞治療誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗克隆性漿細(xì)胞的免疫監(jiān)視。

研究意義 ： 重塑復(fù)發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者的治療格局 。 研究 為 BCMA-CD19 雙 靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞療法在復(fù)發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性患者中的安全性和有效性提供了證據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)， BCMA-CD19 雙 靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞可產(chǎn)生快速且 深度的血液學(xué) 及器官 反應(yīng)， 患者 耐受性良好。該研究 表明 BCMA-CD19 雙靶點(diǎn) CAR-T 細(xì)胞可能是 復(fù)發(fā) / 難治性 AL 淀粉樣變性 的潛在治療選擇，研究也為后續(xù)開(kāi)展更大規(guī)模的臨床研究提供了理論基礎(chǔ) 。

東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士及黃湘華副教授為論文的共同通訊作者，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院黃湘華、吳曉梅、陳文萃、徐維瑋和復(fù)星凱瑞公司王文石為共同第一作者。

全文鏈接:https://journals.lww.com/jasn/abstract/9900/bcma_cd19_dual_targeted_car_t_cell_therapy_for.976.aspx

制版人：十一

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