1研究亮點(diǎn)

■iRBD患者的時(shí)相性REM睡眠時(shí)長相較于健康人群顯著增高；

■從健康人→iRBD患者→PD&RBD患者，NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換時(shí)長呈階梯式延長；

■RBD患者的REM睡眠生理啟動(dòng)模式發(fā)生逆轉(zhuǎn)：轉(zhuǎn)變?yōu)殇忼X波率先啟動(dòng)；

■RBD患者的鋸齒波異常是獨(dú)立于REM睡眠期肌肉失鎖的第二條病理通路。

引言

你是否想過，為什么有些人在睡夢(mèng)中會(huì)拳打、叫喊，甚至將夢(mèng)中動(dòng)作“搬到現(xiàn)實(shí)”？這并非簡(jiǎn)單的夢(mèng)魘，而是一種名為快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙（REM sleep behavior disorder, RBD）的典型表現(xiàn)。臨床上，RBD的特征是REM睡眠期出現(xiàn)肌張力失鎖（REM sleep without atonia，RSWA）并伴隨夢(mèng)境演繹行為，通常依賴視頻多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（v-PSG）診斷。

值得關(guān)注的是，RBD不僅是睡眠障礙，更是帕金森?。≒D）等α-突觸核蛋白病的前驅(qū)階段，常在運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫等典型PD癥狀出現(xiàn)前數(shù)年甚至數(shù)十年就發(fā)出預(yù)警信號(hào)。因此，深入研究RBD有助于理解這類神經(jīng)退行性疾病的早期病理過程，更為開發(fā)早期診斷及干預(yù)策略提供了重要窗口。

問題提出

目前，RBD的研究多聚焦于其核心診斷特征——RSWA及夢(mèng)境演繹行為。但REM睡眠的調(diào)控涉及一個(gè)廣泛的大腦網(wǎng)絡(luò)。這便引出一個(gè)核心問題：RBD的病理損傷是否僅局限于導(dǎo)致RSWA的特定腦區(qū)，還是已經(jīng)更廣泛影響了整個(gè)REM睡眠的精細(xì)結(jié)構(gòu)？

為解答此問題，該研究將視角深入到REM睡眠的微觀結(jié)構(gòu)，并聚焦三個(gè)可能反映疾病進(jìn)展的核心生理特征：

1.時(shí)相性REM睡眠（phasic REM sleep）：是REM睡眠的一種爆發(fā)式微觀狀態(tài)，與強(qiáng)烈的夢(mèng)境體驗(yàn)和情緒處理高度相關(guān)，RBD患者的夢(mèng)境演繹行為多發(fā)于此。

2.鋸齒波（sawtooth waves, STW）：是REM睡眠期特有的一種腦電波形（2-6Hz），被認(rèn)為與夢(mèng)境畫面生成及皮層同步化相關(guān)，但在RBD中尚缺乏系統(tǒng)研究。

3.NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換：從NREM期平穩(wěn)過渡至REM期的生理過程，其調(diào)控的精準(zhǔn)性體現(xiàn)在兩個(gè)方面：一是轉(zhuǎn)換效率（即過程需要多長時(shí)間），二是內(nèi)部程序的穩(wěn)定性（即關(guān)鍵生理事件的發(fā)生順序）。

這些特征代表了REM睡眠的不同維度。如果RBD真是一種進(jìn)行性的網(wǎng)絡(luò)功能障礙，那么對(duì)這些睡眠微觀特征進(jìn)行量化分析，應(yīng)能比單一的RSWA更靈敏地描繪出疾病進(jìn)展的軌跡。

基于此，本研究提出核心科學(xué)假說——梯度假說：隨著α-突觸核蛋白病理的逐步擴(kuò)散，上述微觀結(jié)構(gòu)的量化指標(biāo)將呈現(xiàn)階梯式惡化（健康人→RBD患者→PD患者，損傷逐級(jí)加重）。

為系統(tǒng)性地驗(yàn)證此假說，本研究將分析聚焦于以下三個(gè)關(guān)鍵問題：

1.基線比較：健康對(duì)照、孤立性RBD（iRBD）、PD合并RBD組的睡眠宏觀結(jié)構(gòu)是否存在差異？

2.核心假說檢驗(yàn)：三組間的REM睡眠微觀特征是否存在差異，以及是否符合“梯度假說”？

a. REM睡眠的啟動(dòng)順序模式是否存在顯著不同？

b. 三類REM睡眠微觀特征的各項(xiàng)量化指標(biāo)是否呈現(xiàn)階梯式的惡化趨勢(shì)？

3.關(guān)聯(lián)性探索：RSWA與這三類REM睡眠微觀結(jié)構(gòu)的量化指標(biāo)之間是否存在關(guān)聯(lián)？

2研究方法

研究類型：回顧性、多中心、病例對(duì)照研究。

研究對(duì)象：最終納入60名參與者，健康對(duì)照組（HC）、孤立RBD組（iRBD）、以及PD合并RBD組（PD+RBD）各20人。

數(shù)據(jù)采集與特征提取：

?客觀睡眠評(píng)估：所有參與者均接受至少一夜的v-PSG。

?特征提取（基于人工標(biāo)記）：

■時(shí)相性REM睡眠比例：基于EOG信號(hào)，標(biāo)記出所有持續(xù)3秒以上的REMs爆發(fā)片段（間隔小于3秒的片段合并），計(jì)算其總時(shí)長占總REM睡眠時(shí)間的百分比。

■STW特征：首先，標(biāo)記所有REM睡眠期的STW事件，計(jì)算其總體的密度（次/分鐘）和持續(xù)時(shí)長（秒）。隨后，分別對(duì)額區(qū)（F2）和枕區(qū)（O2）兩個(gè)通道的信號(hào)進(jìn)行獨(dú)立的頻譜分析，以提取其頻率特征。

■NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換：

◆ 轉(zhuǎn)換時(shí)長（秒）：定義為從首個(gè)STW到首次REM之間的時(shí)間間隔。

◆啟動(dòng)順序分析：記錄每次轉(zhuǎn)換中肌肉張力消失、首個(gè)STW和首次REM的發(fā)生時(shí)間，通過比較其先后順序確定啟動(dòng)模式。

3研究結(jié)果

1.基線比較

■REM睡眠總量減少：相較HC及iRBD組，PD+RBD組的REM睡眠時(shí)長顯著縮短，REM睡眠比例也顯著降低（p < 0.01）。

■REM睡眠潛伏期延長：PD+RBD組的REM潛伏期顯著長于HC組及iRBD組（p < 0.01）。

■iRBD的REM睡眠穩(wěn)定性差：iRBD組在REM睡眠中的覺醒指數(shù)顯著高于HC及PD+RBD組（p < 0.05）。

2. 核心假說檢驗(yàn)

REM睡眠的啟動(dòng)順序：

■在HC組，以“肌張力消失”為最主要的NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換首發(fā)事件（57.8%）；而在iRBD及PD+RBD組，以“第一個(gè)STW出現(xiàn)”為最主要的NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換首發(fā)事件（iRBD：66.2%；PD+RBD：58.8%）。這表明，RBD患者在REM睡眠的啟動(dòng)階段就已偏離了正常的生理程序。

梯度假說驗(yàn)證：

■時(shí)相性REM睡眠比例：iRBD組的時(shí)相性REM睡眠比例顯著高于HC組和PD+RBD組（p < 0.01）。這表明，在iRBD階段，與夢(mèng)境演繹最相關(guān)的REM睡眠時(shí)相性子階段異常增多，而進(jìn)展到PD階段后有所回落，并未呈現(xiàn)線性梯度。

圖1 時(shí)相性REM睡眠比例的組間差異小提琴圖

■STW密度與持續(xù)時(shí)間：與HC組相比，PD+RBD組的STW密度更低（p < 0.01）、持續(xù)時(shí)間更短（p < 0.001）。

圖2 STW的組間差異小提琴圖

圖2A顯示了STW密度的三組差異

圖2B顯示了STW持續(xù)時(shí)間的三組差異

■STW腦電頻率：在iRBD及PD+RBD組中，F(xiàn)2及O2通道上的STW腦電頻率均顯著向更高頻率偏移（p < 0.001）。這提示，其基礎(chǔ)電生理特性在患病早期就已發(fā)生改變。

圖3 STW的頻譜分析圖

圖3A展示了F2和O2通道上，三組的STW平均功率譜密度曲線；

圖3B比較了三組內(nèi)部，以3.44 Hz為分割點(diǎn)的低頻成分與高頻成分的功率差異。

■NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換時(shí)長：三組間的睡眠期轉(zhuǎn)換時(shí)長存在顯著差異（p < 0.01）。事后分析揭示，HC組最短，iRBD組顯著變長（p < 0.01），而PD+RBD組的轉(zhuǎn)換時(shí)間最長（p < 0.001）。這表明，隨著疾病進(jìn)展，大腦啟動(dòng)夢(mèng)境模式的能力逐級(jí)受損。

圖4 睡眠期轉(zhuǎn)換的組間差異小提琴圖

3.關(guān)聯(lián)性探索

■時(shí)相性REM睡眠比例、NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換時(shí)長與RSWA的嚴(yán)重程度存在顯著正相關(guān)（p < 0.05）。

■STW的所有指標(biāo)（密度、時(shí)長和頻率）均與RSWA的嚴(yán)重程度無關(guān)（p > 0.05）。

4結(jié)論

本研究首次系統(tǒng)地揭示了RBD的REM睡眠異常遠(yuǎn)不止于RSWA，而是深入到了其微觀結(jié)構(gòu)。特別地，NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換時(shí)長隨疾病進(jìn)程呈現(xiàn)出清晰的“階梯式”惡化模式，為量化α-突觸核蛋白病的疾病進(jìn)展提供了全新的電生理學(xué)證據(jù)。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于其對(duì)REM睡眠微觀結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)性深度分析，首次將時(shí)相性REM睡眠比例、STW和NREM/REM睡眠期轉(zhuǎn)換時(shí)長這三個(gè)特征整合起來進(jìn)行考察。研究通過納入疾病發(fā)展的三個(gè)關(guān)鍵階段，成功驗(yàn)證了部分指標(biāo)的“梯度”演變模式，為理解病理進(jìn)程提供了重要線索。

然而，本研究的核心局限性在于其橫斷面設(shè)計(jì)，這使其無法推斷微觀結(jié)構(gòu)變化與疾病進(jìn)展的因果關(guān)系，也無法直接證明這些指標(biāo)對(duì)未來病理轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)價(jià)值。此外，樣本量較小限制了部分結(jié)果的統(tǒng)計(jì)效力，且研究未能納入無RBD的PD患者作為對(duì)照，使得難以完全剝離PD本身對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)的影響。

論文信息：

標(biāo)題：REM sleep microstructure alterations in REM sleepbe havior disorder: beyond muscle tone

發(fā)表：Sleep Research Society

DOI：10.1093/sleep/zsaf158

來源 | 神蹤科技

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