編者按：黏附型G蛋白偶聯(lián)受體（adhesion GPCRs，aGPCRs）作為GPCR超家族中的重要分支，因其獨特的結構特征與復雜的信號傳導機制，正逐漸從基礎研究熱點邁向具有轉化潛力的創(chuàng)新藥物靶點。近年來，隨著冷凍電鏡等結構生物學技術的突破，aGPCRs的激活機制與配體識別逐步被解析，為小分子、多肽及抗體等多種治療模式的開發(fā)提供了重要支撐，也推動該領域進入加速發(fā)展階段。面對腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫疾病及代謝性疾病等多重未滿足臨床需求，aGPCRs正展現(xiàn)出開發(fā)“first-in-class”療法的潛力。作為全球醫(yī)藥及生命科學行業(yè)值得信賴的合作伙伴，藥明康德持續(xù)助力全球合作伙伴探索包括aGPCR在內(nèi)的前沿靶點，加速創(chuàng)新療法從概念走向臨床。近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery對aGPCR的生物學功能及其藥物開發(fā)潛力進行了系統(tǒng)綜述。本文將基于該綜述與公開資料，為讀者介紹該領域與其相關進展。

黏附型G蛋白偶聯(lián)受體（aGPCRs）是一類在結構和功能上均顯著區(qū)別于經(jīng)典GPCR的重要膜蛋白家族。與傳統(tǒng)GPCR一樣，aGPCRs同樣具有經(jīng)典的七跨膜結構域（7TMD），但其最突出的特征在于擁有超長的胞外N端結構域，其中包含GPCR自體蛋白水解誘導結構域（GAIN domain）。該結構域可介導受體發(fā)生自切割，從而形成由N端片段（NTF）和C端片段（CTF）組成的復合結構。基于這一獨特構架，aGPCRs能夠通過多種機制被激活，包括依賴“Stachel”序列的分子內(nèi)激動方式，以及順式（cis，同一細胞內(nèi)）和反式（trans，跨細胞）信號傳導。

在功能層面，aGPCRs廣泛參與多種生理與病理過程。有研究表明，這類受體不僅與單基因遺傳病直接相關，也在多種復雜疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。已被證實由aGPCR基因突變引發(fā)的單基因疾病包括雙側額頂多小腦回畸形（BFPP）、II型Usher綜合征以及致死性關節(jié)攣縮綜合征等，這些疾病多與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常密切相關。與此同時，研究進一步揭示，aGPCRs還參與調控神經(jīng)精神疾病（如抑郁、癲癇、自閉癥譜系障礙）、免疫與炎癥性疾?。ㄈ珙愶L濕性關節(jié)炎）、心血管疾?。ㄈ缪“骞δ芘c心肌梗死相關過程）、代謝性疾?。ㄈ绶逝峙c非酒精性脂肪肝）、腫瘤以及生殖與發(fā)育異常等多個疾病領域。這些發(fā)現(xiàn)共同表明，aGPCRs在多系統(tǒng)疾病中的作用具有廣泛而深遠的影響，也因此被認為是極具潛力的藥物靶點。

然而，aGPCRs復雜的生物學特性也在一定程度上制約了其藥物開發(fā)進程。一方面，其激活機制涉及順式與反式信號傳導、分子內(nèi)激動序列以及機械力感知等多層級調控；另一方面，其內(nèi)源性配體尚未完全明確，加之受體本身具有自發(fā)蛋白水解等非典型特征，使得早期研發(fā)進展相對緩慢。過去，由于缺乏高分辨率的全長受體結構，研究人員難以精準捕捉其激活過程中的構象變化。近年來，隨著冷凍電鏡（cryo-EM）技術的突破，多個aGPCR與G蛋白復合物的結構相繼被解析，包括ADGRG3/GPR97、ADGRG2/GPR64及ADGRD1/GPR133等，這些研究揭示了受體識別類固醇激素及Stachel序列的分子機制，不僅驗證了既有功能研究結果，也為基于結構的藥物設計（SBDD）提供了關鍵支撐。

在此背景下，針對aGPCRs的藥物開發(fā)正逐步拓展至多種治療模式，展現(xiàn)出較高的靈活性與多樣性，主要包括以下幾類：

小分子藥物

小分子藥物主要通過與aGPCR的七跨膜結構域結合發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，約70%的aGPCR家族成員在該區(qū)域具有保守的結構基序，使其能夠識別包括dehydroepiandrosterone（DHEA）、17α-hydroxypregnenolone等在內(nèi)的類固醇激素及其衍生物。其中，糖皮質激素藥物beclomethasone被證實為ADGRG3的直接配體，并在小鼠模型中顯示出減輕類銀屑病癥狀的效果。此外，針對ADGRD1開發(fā)的高選擇性激動劑AP503，可通過激活Gs信號通路促進成骨細胞分化，在動物模型中展現(xiàn)出改善骨質疏松的潛力；另一分子GL64則通過抑制破骨細胞生成，有助維持骨質量。

多肽藥物

多肽類藥物的設計核心在于模擬aGPCR特有的內(nèi)源性激動序列——Stachel序列。盡管早期相關多肽在效力和選擇性方面存在一定局限（多為微摩爾級），但隨著結構生物學研究的深入，該領域已取得顯著進展。例如，通過引入非天然氨基酸，研究人員將針對ADGRG2/GPR64的多肽激動劑優(yōu)化為VPM-p15，其親和力提升超過100倍；針對ADGRG1/GPR56的p7多肽在小鼠模型中也展現(xiàn)出潛在的抗抑郁作用。除Stachel模擬物外，來源于其他蛋白的功能片段同樣具備調控能力，如源自Teneurin的TCAP-1多肽，可通過ADGRL1/LPHN1調節(jié)睪丸功能，并在嗎啡戒斷模型中發(fā)揮作用。

抗體及生物大分子

抗體及其他生物大分子主要靶向aGPCR龐大且結構多樣的N端結構域，通過阻斷配體結合或誘導構象改變實現(xiàn)調控。例如，針對ADGRL3/LPHN3的重組抗體（rhLPHN3 Ab）已在兒童哮喘臨床研究中取得進展，在一項包含342名患兒的隨機試驗中，其在減少哮喘發(fā)作持續(xù)時間和頻率方面優(yōu)于傳統(tǒng)治療藥物salbutamol與montelukast。此外，靶向ADGRG1/GPR56通路的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）10C7在異種移植小鼠模型中可顯著抑制多種腫瘤生長；針對ADGRE5/CD97通路的單克隆抗體1B2則通過阻斷CD97-CD55相互作用，在實驗性關節(jié)炎模型中緩解類風濕性關節(jié)炎的關節(jié)損傷。值得一提的是，納米抗體Nb23-bi還可作為變構調節(jié)劑，增強DHEA對ADGRG2的作用，并在小鼠睪丸炎模型中表現(xiàn)出協(xié)同抗炎效果。

除具體藥物形式外，aGPCRs的結構特征本身也為藥物開發(fā)提供了重要機遇。例如，其大型胞外結構域包含多種粘附模塊（如GAIN、EGF、Lec結構域），不僅顯著增加了潛在結合位點，也為抗體等生物制品提供了天然靶點。同時，aGPCRs在不同組織中呈現(xiàn)出一定的特異性表達，并存在豐富的剪接變體，使針對特定組織（如男性生殖系統(tǒng)中的ADGRG2或肺部中的ADGRF5）進行精準干預成為可能。此外，aGPCRs對機械刺激（如剪切力、振動）的響應能力，使其參與調控前庭平衡、血栓形成等傳統(tǒng)GPCR較少涉及的生物過程，從而為開發(fā)潛在“first-in-class”機制藥物提供了新的切入點。這些特性正推動aGPCRs逐步從“孤兒受體”向新一代創(chuàng)新靶點轉變。

圖片來源：123RF

盡管前景廣闊，aGPCRs的藥物開發(fā)仍面臨多方面挑戰(zhàn)。這類受體通常具有復雜的結構域組成和多樣化的激活機制，對早期藥物發(fā)現(xiàn)提出了更高要求。例如，其激活機制涉及N端調控、機械力刺激及多種信號通路，復雜程度較高。因此，如何在復雜信號網(wǎng)絡中識別有效調節(jié)分子、如何在不同作用模式下篩選具有選擇性的候選化合物，以及如何在早期階段獲得具有良好可開發(fā)性的苗頭分子，均成為推動相關藥物研發(fā)的重要挑戰(zhàn)。由此，建立高效、靈活且多技術路徑融合的篩選體系，逐漸成為加速創(chuàng)新靶點藥物開發(fā)的關鍵基礎設施。

在這一背景下，整合多種前沿篩選技術并具備規(guī)?；瘮?shù)據(jù)處理能力的綜合平臺，正成為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的重要推動力量。通過結合高通量篩選、結構生物學、計算模擬以及多維度細胞功能評估等技術手段，研究人員能夠在更早階段系統(tǒng)性探索潛在調節(jié)分子，并加速從靶點驗證到先導化合物發(fā)現(xiàn)的關鍵過渡。依托此類平臺化能力，創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)可以更加高效地開展復雜靶點的早期篩選與機制研究，為后續(xù)先導優(yōu)化和臨床候選物開發(fā)奠定堅實基礎。

正是在這樣的研發(fā)趨勢下，藥明康德生物學業(yè)務平臺（WuXi Biology）構建了覆蓋多技術路徑的體外篩選（in vitro screening）綜合平臺，旨在為創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供高效、可靠且可擴展的命中化合物識別解決方案，加速從靶點驗證邁向先導化合物發(fā)現(xiàn)的關鍵階段。平臺整合高通量篩選（HTS）、片段篩選、DNA編碼化合物庫（DEL）、親和選擇質譜（AS-MS）、展示技術以及虛擬篩選等多種前沿技術，可根據(jù)不同靶點特性和項目需求靈活組合或并行應用，實現(xiàn)對小分子及新型治療模式分子的全面篩選支持。

依托超過15年的篩選經(jīng)驗與標準化實驗體系，WuXi Biology能夠開展與研究目標高度匹配的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)項目，并結合專有化合物庫與驗證體系，提高篩選結果的精準性與可推進性。平臺提供涵蓋酶、激酶、GPCR、離子通道及轉錄因子等多類型靶點的生化與細胞水平檢測，同時支持熒光、TR-FRET、發(fā)光、放射性檢測、基因表達分析及質譜等多樣化檢測方式，滿足不同作用機制研究需求。一體式自動化系統(tǒng)可實現(xiàn)每周超過100萬數(shù)據(jù)點的篩選通量，初篩平均周期約2周，有效縮短早期研發(fā)時間。

此外，平臺還結合高內(nèi)涵篩選（HCS）技術，在復雜細胞體系中實現(xiàn)多參數(shù)表型分析，可同步評估細胞功能、毒性及作用機制，為后續(xù)體內(nèi)研究提供更具轉化價值的數(shù)據(jù)支持。通過與藥明康德一體化藥物發(fā)現(xiàn)體系深度協(xié)同，WuXi Biology體外篩選能力可無縫銜接命中確認、先導優(yōu)化及候選化合物篩選流程，幫助合作伙伴更高效地探索化學空間、降低研發(fā)風險，并加速創(chuàng)新分子向臨床階段推進。

圖片來源：123RF

總體而言，aGPCRs正逐步從基礎研究熱點走向具有實際轉化潛力的藥物靶點。未來研究需要在結構生物學層面進一步解析全長受體的動態(tài)構象，同時加強功能驗證，以明確不同受體在疾病中的因果作用。此外，構建更具臨床相關性的轉化模型，對于提升候選藥物的研發(fā)成功率同樣至關重要。在這些努力的推動下，aGPCRs有望催生一批具有全新作用機制的創(chuàng)新療法，并在精準醫(yī)學框架下實現(xiàn)針對特定人群或疾病亞型的個體化治療。

展望未來，隨著結構解析技術、體內(nèi)功能研究及藥物設計方法的持續(xù)進步，aGPCRs有望在多個疾病領域釋放更大的治療潛力。其兼具結構復雜性與功能多樣性的特點，不僅有望成為“不可成藥靶點”的突破口，也可能引領GPCR靶向藥物開發(fā)進入新的階段，推動潛在“first-in-class”藥物與精準治療策略的不斷涌現(xiàn)。

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