近日，上海市重大傳染病和生物安全研究院兼聘PI、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院嚴(yán)大鵬教授團(tuán)隊(duì)在Cell Reports雜志上發(fā)表題為“HSPA2 modulates antiviral immunity by inhibiting TBK1 activation”的研究論文。

該研究揭示了分子伴侶HSPA2在抗病毒固有免疫中的新功能與負(fù)調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)HSPA2在病毒感染中，阻斷了TBK1的泛素化激活與信號(hào)組裝，從而有效抑制機(jī)體過度激活的IFN-I及抗病毒炎癥反應(yīng)。

圖1 HSPA2抑制TBK1示意圖

研究結(jié)果表明（圖1），HSPA2能夠特異性結(jié)合TBK1，通過空間競(jìng)爭(zhēng)阻斷E3泛素連接酶HERC5（HECT and RLD domain containing E3 ubiquitin protein ligase 5）與TBK1的結(jié)合，進(jìn)而抑制HERC5對(duì)TBK1的泛素化作用，直接阻斷了HERC5介導(dǎo)的TBK1 K608位點(diǎn)的K63型多聚泛素化修飾。TBK1缺失K608位點(diǎn)的關(guān)鍵激活型泛素化修飾，導(dǎo)致其無法與上游接頭蛋白干擾素刺激因子（Stimulator of interferon genes, STING）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子3（TNF receptor-associated factor 3, TRAF3）完成功能性信號(hào)復(fù)合體的組裝，進(jìn)而抑制了下游干擾素調(diào)節(jié)因子3（Interferon regulatory factor 3, IRF3）的二聚化及核轉(zhuǎn)位，最終阻斷了IFN-I以及抗病毒炎癥因子的轉(zhuǎn)錄。

本研究揭示了HSPA2通過空間競(jìng)爭(zhēng)負(fù)向調(diào)控IFN-I信號(hào)的新功能，進(jìn)一步豐富了對(duì)固有免疫穩(wěn)態(tài)與宿主防御機(jī)制的理解。面對(duì)病毒感染引發(fā)的過度炎癥及組織損傷，精準(zhǔn)調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)是關(guān)鍵的臨床干預(yù)方向，本研究發(fā)現(xiàn)的HSPA2-HERC5-TBK1負(fù)調(diào)控軸，為這類過度炎癥性疾病的防治提供了全新的理論基礎(chǔ)與潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

上海市重大傳染病和生物安全研究院22級(jí)博士生李成龍、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院20級(jí)直博生李思蕊為本論文共同第一作者，上海市重大傳染病和生物安全研究院兼聘PI、復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院嚴(yán)大鵬教授為本論文通訊作者。該研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海基礎(chǔ)研究特區(qū)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

文章來源：上海重大傳染病和生物安全研究院

文章鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00300-1