腫瘤細(xì)胞需要顯著高于正常細(xì)胞的代謝活性，以滿足其快速增殖的需求。不同代謝通路之間必須經(jīng)過精密協(xié)調(diào)，才能支撐這一過程，但其具體實(shí)現(xiàn)機(jī)制仍知之甚少。

2026年4月7日，美國(guó)南加州大學(xué)馮平輝教授課題組在 Molecular Cell 雜志發(fā)表了題為 Metabolic profiling reveals pyrimidine synthesis enzyme CAD as a central carbon metabolism signaling node in cancer cell proliferation 的研究論文。該研究揭示了 嘧啶從頭合成關(guān)鍵酶CAD不僅參與核苷酸合成，還可通過其非經(jīng)典蛋白脫酰胺酶 （deamidase） 活性調(diào)控中心碳代謝，從而促進(jìn)生物大分子合成和肝癌細(xì)胞快速增殖 。

CAD由氨甲酰磷酸合成酶II（CPSII）、天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶（ATCase）和二氫乳清酸酶（DHOase）三個(gè)酶活結(jié)構(gòu)域組成，是嘧啶從頭合成通路中的關(guān)鍵限速酶。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，CAD主要通過促進(jìn)嘧啶合成來滿足腫瘤細(xì)胞增殖對(duì)核苷酸的需求。然而，該研究發(fā)現(xiàn)，在CAD缺失的肝癌細(xì)胞中，單純補(bǔ)充嘧啶并不能完全恢復(fù)細(xì)胞增殖能力。這說明，CAD的作用可能遠(yuǎn)不止“合成嘧啶”這么簡(jiǎn)單。

通過代謝組學(xué)分析，研究人員發(fā)現(xiàn)CAD缺失顯著抑制了磷酸戊糖途徑（pentose phosphate pathway,PPP）和絲氨酸合成途徑（serine synthesis pathway,SSP）的代謝活性。進(jìn)一步研究表明，CAD可與這兩條代謝通路中的關(guān)鍵限速酶G6PD和PHGDH相互作用，并增強(qiáng)其酶活性。

機(jī)制研究進(jìn)一步揭示，CAD能夠通過非經(jīng)典脫酰胺酶活性，直接脫酰胺化（deamidate）G6PD和PHGDH，提高其催化活性，進(jìn)而增強(qiáng)PPP和SSP通路以及相關(guān)生物大分子的合成，最終 促進(jìn) 腫瘤細(xì)胞增殖。值得注意的是，CAD在腫瘤細(xì)胞S期活性最高，同時(shí)表現(xiàn)出更強(qiáng)的脫酰胺酶活性，從而進(jìn)一步增強(qiáng)G6PD和PHGDH及其相關(guān)代謝通路的功能。這意味著，CAD會(huì)在細(xì)胞最需要“造材料”的階段，進(jìn)一步提升代謝通路效率，為腫瘤增殖提供保障。此外，F(xiàn)eng Lab此前的研究表明，CAD可通過脫酰胺化RelA促進(jìn)糖酵解相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。而本項(xiàng)研究進(jìn)一步表明，CAD還可以直接介導(dǎo)代謝酶的翻譯后修飾，以更直接的方式調(diào)控中心碳代謝。

CAD本身是一個(gè)多酶復(fù)合體。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，CAD的谷氨酰胺酶結(jié)構(gòu)域（ Glutaminase , GLN）可獨(dú)立介導(dǎo)G6PD和PHGDH的脫酰胺化，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。與CAD的CPS、ATC和DHO結(jié)構(gòu)域相比，GLN結(jié)構(gòu)域在腫瘤患者中存在更高密度的氨基酸突變，其中部分突變可顯著增強(qiáng)其脫酰胺酶活性。

此外，作者發(fā)現(xiàn)CAD的蛋白和mRNA表達(dá)水平越高，肝癌患者預(yù)后越差。對(duì)臨床肝癌樣本的分析進(jìn)一步顯示，CAD的表達(dá)或活化水平，以及G6PD和PHGDH的脫酰胺化水平，在腫瘤組織中均明顯高于鄰近非腫瘤組織。這些結(jié)果表明，CAD介導(dǎo)的G6PD和PHGDH脫酰胺化具有重要的臨床意義。

總體來看，這項(xiàng)研究表明： CAD不僅是一個(gè)嘧啶合成酶，還是連接核苷酸合成與中心碳代謝的重要調(diào)控節(jié)點(diǎn)。它通過非經(jīng)典脫酰胺活性直接激活G6PD和PHGDH，重塑腫瘤代謝網(wǎng)絡(luò)，為癌細(xì)胞提供更多生長(zhǎng)所需原料。該研究不僅拓展了我們對(duì)CAD功能的認(rèn)識(shí)，也為腫瘤代謝治療提供了新的潛在靶點(diǎn) 。

美國(guó)南加州大學(xué)馮平輝教授為該論文通訊作者，秦超博士為第一作者。馮教授 實(shí)驗(yàn)室 即將 遷往美 國(guó)克利夫蘭診所（Cleveland Clinic），目前正在招聘博士后，歡迎對(duì)細(xì)胞代謝、病毒感染和免疫等前沿研究方向感興趣的青年學(xué)者發(fā)送個(gè)人簡(jiǎn)歷（CV）咨詢 。

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