核酸感受器是進行腫瘤免疫監(jiān)視的重要組分，其中RNA感受器 視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ （ RIG-I ） 在識別異常雙鏈RNA（dsRNA）并啟動干擾素（IFN）信號中發(fā)揮核心作用。 由于 RNA修飾紊亂、剪接異常及RNA加工與降解缺陷，并伴隨RNA聚合酶III及線粒體功能異常， 腫瘤細胞內(nèi)的 內(nèi)源性dsRNA往往異常累積。理論上，這些異常 dsRNA 應(yīng)被RIG-I識別而激活免疫反應(yīng)。 然而，腫瘤細胞卻通過主動抑制RIG-I信號通路，使免疫系統(tǒng)難以感知這些“警報”，進而實現(xiàn)免疫逃逸。

近日 ，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院 羅曼莉 研究員 團隊在 PNAS 發(fā)表題為WFDC21P is essential for G3BP1-mediated RIG-I activation and antitumor immunity in triple-negative breast cancer的論文。該研究 表明長非編碼RNA WFDC21P (lnc-DC)是解除三陰乳腺癌（TNBC）對RIG-I信號抑制作用的關(guān)鍵分子，WFDC21P通過促進G3BP1依賴的RIG-I信號激活抗腫瘤免疫，抑制TNBC進展。

該 研究發(fā)現(xiàn)， WFDC21P高表達與更強的IFN信號、更豐富的CD8 ? T細胞浸潤以及更好的患者預(yù)后密切相關(guān) ； 然而 ，WFDC21P在TNBC組織中普遍下調(diào)，提示其低表達是腫瘤免疫逃逸的重要機制 。進一步研究顯示， WFDC21P是RIG-I信號激活的關(guān)鍵 正向 調(diào)控因子 ：敲低WFDC21P后，dsRNA誘導(dǎo)的RIG-I信號 激活 明顯受阻，抗腫瘤免疫效應(yīng)減弱。

WFDC21P通過穩(wěn)定應(yīng)激顆粒（SG）的核心蛋白 G3BP1，使其在細胞內(nèi)積累至液-液相分離所需的臨界濃度， 驅(qū)動應(yīng)激顆粒組裝，形成液態(tài)凝聚體使得 RIG-I與dsRNA被 加強 富集 ，RIG-I能夠更穩(wěn)定而高效地識別dsRNA，從而 快速 而持續(xù)地向下游 傳遞RIG-I激活信號， 實現(xiàn)下游IRF3-IFN高效激活。值得注意的是， WFDC21P在RIG-I 信號激活 中 的作用不可或缺 ：一旦敲降WFDC21P，TNBC細胞便無法形成具有功能的 G3BP1-RIG-I-dsRNA 液態(tài)凝聚體 ，RIG-I信號傳導(dǎo)顯著 減弱 。

盡管 TNBC被 視為適合 接受免疫治療的乳腺癌亞型，但PD-1/PD-L1阻斷單藥治療的客觀緩解率仍不足20%。 究其原因，TNBC雖具備較高的免疫原性，但 腫瘤內(nèi)部 缺乏 免疫效應(yīng)細胞浸潤、免疫信號激活 不足 。 WFDC21P的表達明顯改善了這種情況，通過促進RIG-I通路激活， WFDC21P可促進 “ 冷腫瘤 ” 轉(zhuǎn)化為 “ 熱腫瘤 ” 。在 TNBC 細胞中過表達 WFDC21P 可顯著促進 CD8 ? T 細胞、樹突狀細胞及 M1 型巨噬細胞向腫瘤組織募集，增強腫瘤浸潤 CD8 ? T 細胞的細胞毒性效應(yīng)。此外， RIG-I 介導(dǎo)的干擾素信號激活也會上調(diào)腫瘤表面 PD-L1 表達，使得高表達WFDC21P的TNBC對 PD-L1 阻斷治療更加敏感， 突顯了WFDC21P作為全新的PD-L1阻斷治療 “增敏因子”的潛力 。

綜上， 該研究發(fā)現(xiàn) WFDC21P 是促進RNA感受器激活和信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子，闡明了TNBC通過下調(diào) WFDC21P 表達，抑制RIG-I 通路 激活從而促進免疫逃逸的新機制，提出 通過 表達WFDC21P恢復(fù) RNA感受器通路活性，重啟腫瘤免疫監(jiān)視的警報，提高免疫治療效果的新型治療策略。

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院李澤安和王怡為共同第一作者，陳崢杰、劉任重、賴正灝、栗娜娜、趙一鳴參與該研究，杭州師范大學基礎(chǔ)醫(yī)學院王月副教授 提供了合作支持 ，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院羅曼莉研究員為該文通訊作者。

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2532576123

制版人： 十一

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