細胞的存活與死亡受到精密的分子信號網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。腫瘤壞死因子受體1（TNFR1）作為重要的多效能跨膜受體，正是其中的關(guān)鍵“調(diào)控開關(guān)”。它介導(dǎo)的信號通路，在細胞死亡、炎癥和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而其在胞內(nèi)的信號復(fù)合物（復(fù)合物I）的動態(tài)結(jié)合和解離，會在十幾分鐘內(nèi)決定細胞存亡。長期以來，這一復(fù)合物在TNFR1受到細胞外配體TNF激活后，快速組裝和解體的驅(qū)動機制始終是TNFR1領(lǐng)域的重要未解之謎。

日前，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究團隊，揭示了電偶極矩作用力驅(qū)動TNFR1通路復(fù)合物I的動態(tài)變化機制，為學(xué)界理解細胞信號調(diào)控機制提供了全新視角。

01

捕捉核心 “真面目”

研究團隊首先通過實驗，成功捕捉到復(fù)合物I的核心結(jié)構(gòu)，并用冷凍電鏡技術(shù)解析了其高分辨率結(jié)構(gòu)。

結(jié)構(gòu)分析顯示，該核心是由TNFR1、TRADD和RIPK1的31個死亡結(jié)構(gòu)域單元組成的螺旋型超大復(fù)合物，它們有序排列為6層五聚體，形成典型的螺旋型纖維結(jié)構(gòu)。

▲TNFR1信號復(fù)合物動態(tài)組裝和解體的機制圖

該復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特征十分鮮明：5個TRADD死亡結(jié)構(gòu)域首先組裝成一個五聚體核心，其上下表面分別結(jié)合了兩層TNFR1和RIPK1五聚體。

結(jié)構(gòu)分析和突變體功能研究表明，來自TNFR1、TRADD和RIPK1的三類死亡結(jié)構(gòu)域通過良好互補的靜電表面，形成特異性相互作用，最終組裝成高度有序的螺旋型復(fù)合物。

這一清晰的結(jié)構(gòu)圖譜，讓研究團隊得以從分子層面，進一步探索復(fù)合物I組裝與解體的內(nèi)在驅(qū)動力。

02

變化的 “隱形推手”

研究團隊結(jié)合結(jié)構(gòu)分析、突變體功能研究和計算分析，找到了驅(qū)動復(fù)合物I動態(tài)變化的 “隱形推手”——電偶極矩作用力。

計算分析發(fā)現(xiàn)，三種死亡結(jié)構(gòu)域形成的螺旋型纖維表面，存在大量正負電荷高度分離的特征，這使得三種死亡結(jié)構(gòu)域寡聚體之間形成了明顯的遠程電偶極矩相互作用。而這一相互作用的方向，正是決定復(fù)合物I組裝與解離的關(guān)鍵。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了電偶極矩之間的長程相互作用在細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要生物學(xué)功能，解釋了TNFR1復(fù)合物I快速組裝又精準解離的動態(tài)行為，對揭示細胞死亡與存活的分子開關(guān)機制具有重要意義。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10304-1

來源：中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所

責任編輯：閆文藝