PD-(L)1單抗的黃金十年，走到了一個(gè)關(guān)鍵的十字路口。

一邊是K藥年銷售額突破300億美元，創(chuàng)下單抗藥物的銷售神話；另一邊卻是難以掩蓋的臨床困境：在美國(guó)和歐盟市場(chǎng)，PD-(L)1已獲批適應(yīng)癥僅能覆蓋約43%的新發(fā)癌癥患者，單藥在大部分癌種中的客觀緩解率（ORR）不足30%，平均僅19.6%，5年生存率仍不足50%，非小細(xì)胞肺癌更是不到20%。而被稱為“冷腫瘤”的難治癌種，更是對(duì)PD-(L)1幾乎無(wú)響應(yīng)。

如何填補(bǔ)PD-(L)1的治療空白？如何在冷腫瘤、PD-1耐藥人群中實(shí)現(xiàn)突破？如何把腫瘤縮小的短期緩解，轉(zhuǎn)化為患者長(zhǎng)期生存的臨床獲益？這正是IO 2.0時(shí)代，整個(gè)行業(yè)必須回答的核心命題。

答案已經(jīng)初現(xiàn)端倪。IO 2.0的競(jìng)爭(zhēng)核心，早已從單靶點(diǎn)激活，轉(zhuǎn)向多靶點(diǎn)協(xié)同調(diào)控。而在一眾差異化路徑中，4-1BB靶點(diǎn)憑借其獨(dú)特的T細(xì)胞存活與免疫記憶維持機(jī)制，成為破解PD-1瓶頸、實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存獲益的最具潛力方向。

但這條賽道，卻是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的研發(fā)黑洞。4-1BB是公認(rèn)的好靶點(diǎn)，卻也是極難成藥的靶點(diǎn)——全身激活帶來(lái)的嚴(yán)重肝毒性，讓其治療窗口極窄，數(shù)十年來(lái)，全球尚無(wú)一款4-1BB靶點(diǎn)藥物成功獲批。

直到維立志博PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024的出現(xiàn)，徹底打破了這一僵局。

破解療效與毒性的世紀(jì)難題，拿下4-1BB成藥關(guān)鍵入場(chǎng)券

4-1BB靶點(diǎn)的研發(fā)困局，本質(zhì)上是療效與毒性的平衡難題。

作為T細(xì)胞表面的關(guān)鍵共刺激受體，4-1BB的機(jī)制優(yōu)勢(shì)無(wú)可替代：它不僅能增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖與殺傷能力，更能逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭，直接促進(jìn)記憶T細(xì)胞的形成和長(zhǎng)期維持。這意味著，靶向4-1BB的藥物，天然具備實(shí)現(xiàn)療效持久性的潛力，也就是業(yè)界常說的“拖尾效應(yīng)”，這正是PD-1治療中最稀缺的長(zhǎng)期生存能力。

但過往的4-1BB單抗，始終無(wú)法繞開一個(gè)致命陷阱：藥物在全身非特異性激活4-1BB，會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的肝毒性，劑量稍高便出現(xiàn)不可控的不良反應(yīng)，劑量太低則無(wú)法實(shí)現(xiàn)有效抗腫瘤活性，治療窗口被極度壓縮，最終紛紛折戟臨床。

LBL-024的突圍，源于對(duì)分子結(jié)構(gòu)的極致打磨，從根源上解決了這一行業(yè)難題。

基于維立志博自主研發(fā)的X-body?雙抗平臺(tái)，LBL-024采用了精準(zhǔn)的條件性激活設(shè)計(jì)：通過對(duì)PD-L1和4-1BB親和力的差異化調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了腫瘤微環(huán)境限制性激活。

簡(jiǎn)單來(lái)說，在腫瘤組織中，LBL-024能同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與T細(xì)胞表面的4-1BB，一邊阻斷PD-L1的免疫抑制通路，一邊交聯(lián)激活4-1BB的共刺激信號(hào)，雙通路協(xié)同強(qiáng)化T細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷能力；而在外周血和正常肝臟組織中，藥物則處于“靜默狀態(tài)”，不會(huì)激活4-1BB信號(hào)，從根本上避開了困擾行業(yè)多年的肝毒性陷阱。

這種精妙的分子設(shè)計(jì)，在臨床中得到了完美驗(yàn)證。根據(jù)維立志博發(fā)布的業(yè)績(jī)公告，LBL-024在所有適應(yīng)癥中已累計(jì)入組超過600例患者，劑量遞增至25.0mg/kg仍未達(dá)到最大耐受劑量，未觀察到劑量限制性毒性，治療相關(guān)不良事件絕大多數(shù)為1-2級(jí)，整體安全性特征與已上市的PD-1單抗基本無(wú)異。

對(duì)于一款激動(dòng)劑雙抗而言，這樣的安全性數(shù)據(jù)，堪稱里程碑式的突破。更重要的是，極佳的安全性為L(zhǎng)BL-024打開了聯(lián)合治療的無(wú)限可能，為其后續(xù)向多癌種、多線治療拓展，鋪就了堅(jiān)實(shí)的道路。

不止于腫瘤縮小，更要長(zhǎng)期生存，劍指泛癌種基石療法

如果說安全性的突破，讓LBL-024拿到了4-1BB靶點(diǎn)成藥的入場(chǎng)券，那么驚艷的臨床療效數(shù)據(jù)，則讓它具備了成為IO 2.0時(shí)代泛癌種基石療法的潛力。

維立志博對(duì)LBL-024的戰(zhàn)略定位，從一開始就無(wú)比清晰：它要的不是曇花一現(xiàn)的腫瘤縮小，而是實(shí)實(shí)在在的患者長(zhǎng)期生存獲益。這一點(diǎn)，在其首個(gè)沖刺上市的適應(yīng)癥——肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）的臨床數(shù)據(jù)中，得到了最直觀的體現(xiàn)。

EP-NEC是一種惡性程度極高的罕見腫瘤，侵襲性強(qiáng)、預(yù)后極差，二線及以上治療長(zhǎng)期處于無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案的空白狀態(tài)，既往末線患者的中位總生存期（mOS）僅5-6個(gè)月。

而LBL-024單藥治療三線及以上EP-NEC患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)到33.3%，疾病控制率（DCR）為51.1%；更具里程碑意義的是，患者的中位總生存期（mOS）達(dá)到了11.9個(gè)月，6個(gè)月總生存率高達(dá)77.8%。

對(duì)于既往無(wú)藥可醫(yī)的末線罕見腫瘤患者而言，11.9個(gè)月的mOS，意味著生存期實(shí)現(xiàn)了翻倍式的突破。這組數(shù)據(jù)也直接印證了4-1BB靶點(diǎn)的核心機(jī)制優(yōu)勢(shì)：它帶來(lái)的不只是短期的腫瘤緩解，更是患者生存期的實(shí)質(zhì)性延長(zhǎng)，這正是腫瘤治療的終極目標(biāo)。

目前，LBL-024針對(duì)三線以上EP-NEC的關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究已完成全部患者入組，將于2026年第二季度向NMPA提交pre-BLA申請(qǐng)，第三季度正式提交BLA申請(qǐng)。這意味著，全球首款4-1BB靶點(diǎn)藥物的商業(yè)化落地，已經(jīng)進(jìn)入倒計(jì)時(shí)。

而EP-NEC，只是LBL-024廣譜抗癌潛力的冰山一角。憑借優(yōu)異的安全性與協(xié)同機(jī)制，LBL-024聯(lián)合化療的方案，正在向更多難治癌種的前線治療發(fā)起沖擊，不斷刷新臨床療效的上限。

在一線EP-NEC的Ib/II期臨床中，LBL-024聯(lián)合化療的ORR高達(dá)75.0%，DCR達(dá)到92.3%；在II期劑量?jī)?yōu)化階段，15mg/kg劑量組的ORR更是達(dá)到了83.3%。這組數(shù)據(jù)，不僅刷新了該適應(yīng)癥的療效紀(jì)錄，更有望重新定義這一罕見腫瘤的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。更值得關(guān)注的是，該研究已觀察到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的顯著延長(zhǎng)趨勢(shì)，其標(biāo)志性的拖尾效應(yīng)，即將在后續(xù)國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議中公布更詳盡的數(shù)據(jù)。

在被稱為“小癌王”的小細(xì)胞肺癌（SCLC）II期臨床中，59例可評(píng)估患者的ORR高達(dá)88.1%，DCR達(dá)到96.6%，較此前研發(fā)日公布的數(shù)據(jù)有進(jìn)一步提升趨勢(shì)，在這一PD-1治療長(zhǎng)期陷入瓶頸的難治癌種中，交出了行業(yè)頂尖的療效答卷。

從罕見腫瘤到高發(fā)大癌種，從末線挽救治療到前線標(biāo)準(zhǔn)治療，LBL-024正在用一組組扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)，印證其廣譜抗腫瘤活性，也一步步夯實(shí)其IO 2.0時(shí)代基石療法的定位。

中國(guó)速度筑造護(hù)城河，十余癌種臨床網(wǎng)絡(luò)全面鋪開

如果說優(yōu)異的療效與安全性，是LBL-024的核心競(jìng)爭(zhēng)力，那么行業(yè)頂尖的臨床推進(jìn)效率，就是維立志博為其筑起的最深護(hù)城河。

在腫瘤領(lǐng)域的兵家必爭(zhēng)之地——非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），LBL-024的臨床推進(jìn)速度，刷新了行業(yè)紀(jì)錄。自2025年7月一線/二線NSCLC的II期臨床首例患者入組以來(lái)，短短數(shù)月時(shí)間，該研究已完成超100例患者入組。

放在全行業(yè)的標(biāo)尺下，這個(gè)數(shù)字的沖擊力才真正顯現(xiàn)：在PD-1藥物的臨床開發(fā)中，國(guó)內(nèi)藥企單中心的平均入組速度僅約0.9人/月，海外藥企更是只有0.3-0.5人/月。以此計(jì)算，維立志博的入組速度，是國(guó)內(nèi)同行的10余倍，是海外藥企的20-40倍。

這不是一場(chǎng)盲目的速度競(jìng)賽，而是一場(chǎng)有節(jié)奏、有層次、有戰(zhàn)略布局的閃電戰(zhàn)。短短幾年時(shí)間，維立志博為L(zhǎng)BL-024搭建起了一套“1+3+6+2”的全維度臨床進(jìn)攻陣型，一張覆蓋十余大癌種的臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，已經(jīng)全面鋪開：

• 1項(xiàng)適應(yīng)癥沖刺上市：后線EP-NEC即將提交BLA申請(qǐng)，最快2027年便可實(shí)現(xiàn)商業(yè)化落地，填補(bǔ)全球4-1BB靶點(diǎn)藥物的空白；

• 3大癌種交出亮眼答卷：一線EP-NEC、SCLC、一線/二線NSCLC臨床數(shù)據(jù)持續(xù)刷新，不斷印證其廣譜抗癌潛力與長(zhǎng)期生存價(jià)值；

• 6大新適應(yīng)癥狂飆突進(jìn)：從2025年9月到2026年3月，一線晚期黑色素瘤、一線膽道癌、一線肝細(xì)胞癌、鉑耐藥卵巢癌、一線及二線三陰性乳腺癌、一線食管鱗癌，幾乎平均每月就有一個(gè)新適應(yīng)癥完成首例患者入組；

• 2大適應(yīng)癥蓄勢(shì)待發(fā)：計(jì)劃2026年上半年啟動(dòng)一線胃/胃食管結(jié)合部腺癌II期研究，下半年啟動(dòng)另一項(xiàng)胃腸道腫瘤II期研究。

這種高效的臨床推進(jìn)，背后是維立志博精準(zhǔn)的戰(zhàn)略眼光。面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)白熱化的IO賽道，公司沒有盲目扎堆紅海適應(yīng)癥，而是采取了“先小后大、以快破局”的策略：先以罕見腫瘤適應(yīng)癥快速驗(yàn)證藥物機(jī)制、拿下上市準(zhǔn)入資格，同時(shí)同步推進(jìn)多個(gè)高發(fā)大癌種的臨床研究，快速完成廣譜適應(yīng)癥的臨床布局。

當(dāng)全球4-1BB靶點(diǎn)的競(jìng)品還深陷臨床終止、合作“退貨”的風(fēng)波時(shí)，維立志博已經(jīng)用一張覆蓋十余癌種、貫穿多線治療的臨床網(wǎng)絡(luò)，將藥物的廣譜抗癌潛力，快速兌現(xiàn)為扎實(shí)的臨床證據(jù)。這是中國(guó)創(chuàng)新藥臨床效率的勝利，更是中國(guó)藥企全球化戰(zhàn)略布局的勝利。

單品突圍只是起點(diǎn)，三大平臺(tái)協(xié)同，開啟長(zhǎng)期主義敘事

短期來(lái)看，LBL-024是維立志博的核心造血引擎，即將結(jié)束公司無(wú)商業(yè)化產(chǎn)品的歷史，推動(dòng)公司正式進(jìn)入商業(yè)化兌現(xiàn)期。但長(zhǎng)期來(lái)看，維立志博的行業(yè)敘事，從來(lái)都不止于一款單品的成功，而是一個(gè)關(guān)于技術(shù)平臺(tái)、管線梯隊(duì)與產(chǎn)業(yè)生態(tài)的長(zhǎng)期主義故事。

LBL-024的成功，不是偶然的分子篩選，而是維立志博X-body?雙抗平臺(tái)技術(shù)實(shí)力的集中體現(xiàn)。而除了X-body?平臺(tái)之外，公司還打造了另外兩大核心技術(shù)平臺(tái)——LeadsBody?條件性激活TCE平臺(tái)，以及TOPiKinectics? ADC平臺(tái)，三大平臺(tái)并非孤立發(fā)展，而是高度協(xié)同、彼此賦能，形成了“IO 2.0+TCE+ADC”的全維度創(chuàng)新布局。

作為業(yè)內(nèi)公認(rèn)的“TCE第一股”，維立志博的LeadsBody?平臺(tái)，攻克了傳統(tǒng)CD3雙抗的毒性難題，打造了LBL-034、LBL-076等多款差異化TCE管線；而TOPiKinectics? ADC平臺(tái)，則針對(duì)傳統(tǒng)ADC治療窗口窄、獲得性耐藥等行業(yè)痛點(diǎn)，打造了多款具備First-in-class潛力的ADC產(chǎn)品。

更值得關(guān)注的是，三大平臺(tái)的協(xié)同效應(yīng)已經(jīng)全面爆發(fā)。短短一年時(shí)間，公司新增了10個(gè)IND準(zhǔn)備/PCC階段的First-in-class潛力資產(chǎn)，覆蓋實(shí)體瘤、血液瘤、自身免疫疾病等多個(gè)領(lǐng)域，形成了“上市一代、臨床一代、儲(chǔ)備一代”的完整管線梯度。

扎實(shí)的管線梯隊(duì)，帶來(lái)的是持續(xù)的商業(yè)化潛力。2025年，維立志博實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入1.77億元人民幣，虧損大幅收窄，新簽約合作交易總金額高達(dá)10億美元。與此同時(shí)，公司始終保持輕資產(chǎn)運(yùn)營(yíng)模式，現(xiàn)金流充沛，足以支撐未來(lái)四年的穩(wěn)健運(yùn)轉(zhuǎn)。

隨著LBL-024在2026年提交BLA、2027年如期上市，維立志博將正式完成從Biotech到Biopharma的跨越，進(jìn)入全新的發(fā)展階段。

PD-1的十年，讓腫瘤免疫治療走進(jìn)了現(xiàn)實(shí)；而IO 2.0的下一個(gè)十年，核心命題是讓更多腫瘤患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，甚至把腫瘤變成可控的慢性病。

LBL-024的突圍，不僅是全球4-1BB靶點(diǎn)研發(fā)的里程碑，更是中國(guó)創(chuàng)新藥從fast follow到First-in-class的標(biāo)志性突破。它用扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)證明，中國(guó)創(chuàng)新藥企，已經(jīng)有能力攻克全球范圍內(nèi)的成藥難題，有能力在IO 2.0的全球競(jìng)爭(zhēng)中，拿下屬于自己的話語(yǔ)權(quán)。

而維立志博的故事，才剛剛開始。

你如何看待4-1BB靶點(diǎn)的研發(fā)前景？LBL-024能否成為IO 2.0時(shí)代的新一代基石藥物？歡迎在評(píng)論區(qū)留下你的觀點(diǎn)。

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