偏頭痛是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率等特點(diǎn)。部分患者會(huì)由間歇性發(fā)作逐漸進(jìn)展為慢性偏頭痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。盡管近年來(lái)針對(duì)CGRP通路的治療取得了重要進(jìn)展，但其慢性化的分子基礎(chǔ)仍未被完全闡明。三叉神經(jīng)節(jié)（TG）感覺神經(jīng)元是偏頭痛外周痛覺傳入的重要起始部位，其內(nèi)在基因表達(dá)程序的持續(xù)重塑被認(rèn)為是偏頭痛樣疼痛維持的重要基礎(chǔ)。近年來(lái)研究提示，除神經(jīng)肽釋放和炎癥反應(yīng)外，表觀遺傳調(diào)控異?？赡芤彩锹蕴弁葱纬傻闹匾獧C(jī)制之一。

近日，蘇州大學(xué)陶金教授團(tuán)隊(duì)在Cell Reports上在線發(fā)表了題為SETDB2-mediated transcriptional repression of IDE in sensory neurons promotes migraine-like pain behaviors in mice的研究論文。該研究揭示了偏頭痛樣狀態(tài)下，三叉神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元中SETDB2介導(dǎo)的KLF4/IDE/CGRP表觀遺傳調(diào)控軸在偏頭痛樣疼痛維持中的關(guān)鍵作用，提示偏頭痛慢性化可能不僅與神經(jīng)肽穩(wěn)態(tài)失衡有關(guān)，還與表觀遺傳機(jī)制介導(dǎo)的持續(xù)性痛覺敏化相關(guān)。

研究人員建立小鼠慢性偏頭痛樣疼痛模型，發(fā)現(xiàn)SETDB2在TG神經(jīng)元中顯著上調(diào)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，在TG中定位下調(diào)SETDB2可顯著緩解模型小鼠面部機(jī)械痛敏，而在感覺神經(jīng)元中特異性上調(diào)SETDB2則可誘發(fā)偏頭痛樣疼痛行為。這提示，SETDB2并非偏頭痛樣狀態(tài)中的伴隨變化，而是參與疼痛敏化維持的重要調(diào)控分子。在機(jī)制層面，作者發(fā)現(xiàn)SETDB2的上調(diào)增加了Ide啟動(dòng)子區(qū)域抑制性組蛋白修飾H3K9me3的富集水平，限制轉(zhuǎn)錄因子KLF4對(duì)Ide轉(zhuǎn)錄激活，從而抑制IDE表達(dá)。IDE下降造成TG局部對(duì)CGRP的代謝/清除能力減弱，導(dǎo)致CGRP水平升高，進(jìn)而促進(jìn)偏頭痛樣疼痛的維持與加重。SETDB2-KLF4-IDE 轉(zhuǎn)錄軸的這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)靶向療法以及尋找治療偏頭痛的新藥物靶點(diǎn)提供了新的思路。

綜上所述，該項(xiàng)工作揭示了SETDB2是三叉神經(jīng)節(jié)感覺神經(jīng)元中參與偏頭痛樣疼痛的重要表觀遺傳調(diào)控分子，并闡明了SETDB2通過(guò)H3K9me3抑制KLF4介導(dǎo)的Ide轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致IDE下調(diào)及CGRP異常升高，最終促進(jìn)偏頭痛樣疼痛維持的具體機(jī)制。該研究將偏頭痛機(jī)制研究從傳統(tǒng)的神經(jīng)肽異常釋放進(jìn)一步推進(jìn)到表觀遺傳調(diào)控層面，豐富了偏頭痛慢性化的分子機(jī)制，也為相關(guān)疾病治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

蘇州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陶金教授為論文通訊作者，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院張園教授以及附屬第一醫(yī)院于亞峰教授為共同通訊作者。張?jiān)泼?、黃紫彤和孫玉芳為該論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117201

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