撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在抗癌藥物研發(fā)的競技場(chǎng)上，科學(xué)家們一直在尋找能像“精確制導(dǎo)導(dǎo)彈”一樣，快速、牢固地鎖定癌細(xì)胞靶點(diǎn)的武器。傳統(tǒng)抗體藥物雖有效，但有時(shí)作用不夠快、不夠持久。而一種被稱為“共價(jià)蛋白”的新興療法，有望像共價(jià)小分子藥物那樣與靶標(biāo)形成不可逆共價(jià)鍵，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶點(diǎn)的永久封鎖，從而帶來更強(qiáng)效、更持久的治療效果。

然而，開發(fā)快速起效的共價(jià)蛋白藥物面臨巨大挑戰(zhàn)：如何在不增加毒副作用風(fēng)險(xiǎn)的前提下，讓藥物蛋白分子與靶標(biāo)蛋白快速“焊接”在一起？這需要同時(shí)優(yōu)化藥物的親和力、穩(wěn)定性和反應(yīng)彈頭的空間幾何結(jié)構(gòu)，是一個(gè)多維度的復(fù)雜難題。

2026 年 4 月 2 日，西湖大學(xué)黨波波團(tuán)隊(duì)、周挺團(tuán)隊(duì)合作（博士生范瓊軒、博士生梅家豪、副研究員李恬、博士后臧傳龍、博士生李夢(mèng)嬌、科研助理湯靜為論文第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：A high-throughput selection system for fast-acting covalent protein drugs 的研究論文。

該研究成功開發(fā)了一套高通量篩選系統(tǒng)，能夠像“流水線”一樣，快速篩選并設(shè)計(jì)出作用迅猛的共價(jià)蛋白藥物。利用該系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)打造出了多種具有快速共價(jià)結(jié)合能力的功能蛋白，包括快速起效的共價(jià)PD-L1拮抗性納米抗體，以及快速起效的共價(jià) IL-18和快速起效的共價(jià)抗病毒蛋白，分別展現(xiàn)了強(qiáng)大且持久的抗腫瘤及抗病毒效果，證明了該系統(tǒng)在不同蛋白質(zhì)模式中的適用性，從而為共價(jià)蛋白藥物的設(shè)計(jì)提供了新的技術(shù)路線。

酵母展示 + 化學(xué)修飾，打造藥物“篩選工廠”

研究團(tuán)隊(duì)的核心創(chuàng)新在于，將酵母展示技術(shù)與化學(xué)選擇性修飾相結(jié)合。

酵母展示：如同給每個(gè)酵母細(xì)胞穿上一件“蛋白外套”，上面展示著不同的候選藥物蛋白（例如納米抗體）。研究人員可以輕松篩選出能與特定靶點(diǎn)（例如 PD-L1）結(jié)合的“優(yōu)秀外套”。

化學(xué)修飾：在選出的藥物蛋白特定位點(diǎn)，通過化學(xué)反應(yīng)安裝上不同的“化學(xué)彈頭”。這些彈頭能與靶點(diǎn)蛋白上的特定氨基酸（例如組氨酸）發(fā)生共價(jià)反應(yīng)，形成牢固的共價(jià)化學(xué)鍵。

這套組合拳的優(yōu)勢(shì)在于高通量和可編程性。研究團(tuán)隊(duì)能快速測(cè)試成千上萬種不同的彈頭化學(xué)結(jié)構(gòu)和蛋白序列組合，從中找出那些能讓彈頭與靶點(diǎn)“完美對(duì)接”、從而實(shí)現(xiàn)最快反應(yīng)速度的最佳搭配。這解決了傳統(tǒng)方法耗時(shí)耗力、只能小規(guī)模嘗試的瓶頸。

快速反應(yīng)共價(jià)蛋白的設(shè)計(jì)原理

基于酵母展示的快速反應(yīng)共價(jià)蛋白篩選流程

成果展示

1、速效 PD-L1 抑制劑——IB101

PD-L1是癌細(xì)胞用于逃逸免疫系統(tǒng)攻擊的“保護(hù)盾”?，F(xiàn)有的 PD-1/PD-L1 抗體藥物（例如阿特珠單抗、恩沃利單抗）通過阻斷這一通路來激活免疫系統(tǒng)，已成為重要的抗癌武器。

研究團(tuán)隊(duì)選取了一個(gè)靶向 PD-L1 的納米抗體（KN035）作為起點(diǎn)，利用新平臺(tái)對(duì)其進(jìn)行工程化改造，得到了共價(jià)納米抗體——IB101。IB101 與 PD-L1 的結(jié)合半衰期僅需 3.8 分鐘，這意味著它能極快地與靶點(diǎn)形成共價(jià)鍵，這個(gè)速度甚至超過了大多數(shù)已上市的共價(jià)小分子藥物。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，IB101 阻斷 PD-L1 的效力（EC50 = 5.9 nM）比其前體納米抗體提升了約 10 倍，與需要兩個(gè)結(jié)合臂的抗體藥物恩沃利單抗和阿特珠單抗效力相當(dāng)。但在小鼠腫瘤模型中，IB101 同樣顯示出卓越的治療效果。在同等給藥方案下，IB101 能實(shí)現(xiàn)與恩沃利單抗一致的腫瘤消退，甚至在更頻繁給藥時(shí)能更快地清除腫瘤。在難治療性 B16F10 黑色素瘤模型中，IB101 能持續(xù)抑制腫瘤生長，而阿特珠單抗效果有限。

IB101

2、速效 IL-18 激動(dòng)劑——IB201

除了用于開發(fā)拮抗型蛋白，研究團(tuán)隊(duì)還將該策略應(yīng)用于細(xì)胞因子類激動(dòng)型蛋白的工程化改造，他們將目光投向了細(xì)胞因子IL-18。IL-18 能激活免疫細(xì)胞對(duì)抗腫瘤，但其天然形式會(huì)被體內(nèi)的“誘餌受體”快速中和，且自身代謝快，療效受限。

研究團(tuán)隊(duì)成功設(shè)計(jì)出了共價(jià) IL-18——IB201，它能特異性地、快速地與 IL-18 受體（IL-18Rα）結(jié)合，同時(shí)避免被誘餌受體捕獲。IB201 的結(jié)合半衰期更是僅 1.3 分鐘，比初始構(gòu)建體提速 154 倍，且在 37℃ 下依然穩(wěn)定。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，IB201 展現(xiàn)出了極強(qiáng)的活性，能有效激活自然殺傷（NK）細(xì)胞和 T 細(xì)胞。在小鼠腫瘤模型中，非共價(jià) IL-18 變體療效微弱，而 IB201 則能顯著抑制腫瘤生長，且未觀察到明顯毒性。

IB201

3、速效抗病毒抑制劑——CvLCB3

為了進(jìn)一步驗(yàn)證了這種共價(jià)修飾策略的通用性，研究團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)修飾手段開發(fā)出了靶向 SARS-CoV-2 受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的共價(jià)抑制蛋白——CvLCB3，其能夠能夠與病毒關(guān)鍵結(jié)構(gòu)位點(diǎn)形成穩(wěn)定共價(jià)結(jié)合，結(jié)合半衰期僅為 0.8 分鐘，并能實(shí)現(xiàn)持久的病毒中和效果。

CvLCB3

這些結(jié)果表明，該系統(tǒng)不僅適用于免疫治療靶點(diǎn)，也可拓展至抗病毒蛋白藥物的開發(fā)。

為蛋白藥物研發(fā)開辟“快車道”

攻克關(guān)鍵技術(shù)瓶頸：首次建立了能夠系統(tǒng)化、高通量篩選快速共價(jià)蛋白藥物的平臺(tái)，解決了該領(lǐng)域長期存在的“慢反應(yīng)”難題。

驗(yàn)證強(qiáng)大治療潛力：研發(fā)的兩種藥物原型（IB101 和 IB201）在臨床前研究中顯示出優(yōu)于或媲美現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)抗體療法的療效，且安全性良好，為共價(jià)蛋白藥物的開發(fā)注入了強(qiáng)心劑。

平臺(tái)應(yīng)用前景廣闊：該平臺(tái)不限于納米抗體或細(xì)胞因子，理論上可應(yīng)用于各種蛋白藥物形式（包括抗體、酶、支架蛋白等），針對(duì)不同疾病靶點(diǎn)開發(fā)“速效”療法，有望催生新一代生物藥。

總的來說，這項(xiàng)工作不僅為共價(jià)蛋白藥物領(lǐng)域提供了一個(gè)強(qiáng)大的通用技術(shù)框架，也為開發(fā)下一代高效、持久的靶向治療藥物開辟了新途徑。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv3081