脂肪族伯胺是藥物、精細化學(xué)品與功能材料的關(guān)鍵前體，但其傳統(tǒng)合成方法多為繁瑣的多步驟流程，效率與成本效益欠佳，、、 反應(yīng)需多步保護 / 脫保護，先將羥基轉(zhuǎn)化為擬鹵化物、羰基等活化基團，效率低、收率差。氨氣（氣態(tài) / 氨水）為氮源的方法需高壓、高溫、高負(fù)載貴金屬催化劑（如 Ru，約 4 mol%），條件苛刻。

近期，復(fù)旦大學(xué)、寧夏大學(xué)涂濤教授團隊 報道一種以芐胺為氨基化試劑、錳催化的醇轉(zhuǎn)氨基化反應(yīng)。該方法底物兼容性廣，即便在低催化劑負(fù)載下，對脂肪族伯胺仍具備優(yōu)異選擇性，轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）最高可達 1.1×10?。機理研究表明，堿對實現(xiàn)優(yōu)異選擇性至關(guān)重要：叔丁醇鉀（tBuOK）促進亞胺中間體重排，氫氧化鉀（KOH）作為親核試劑促進亞胺鍵斷裂，從而生成目標(biāo)伯胺，而非常規(guī)N-烷基化仲胺?！続ngew. Chem. Int. Ed. 2026 , e2797925；doi.org/10.1002/anie.2797925】

反應(yīng)條件優(yōu)化

模型反應(yīng)：二氫香茅醇（1a）與芐胺反應(yīng)制備 3,7 - 二甲基辛基胺（1b）。

最優(yōu)條件：0.2 mol% Mn-I 催化劑、3 當(dāng)量芐胺、2 當(dāng)量 tBuOK、1 當(dāng)量 H?O、叔戊醇溶劑、140℃、12h、N?氛圍。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：初始條件收率 73%，加入 1 當(dāng)量水后收率提升至近定量；水過量則收率驟降（水將 tBuOK 完全水解為 KOH）。1:1 混合 tBuOK 與 KOH 時，收率達94%，證實雙堿協(xié)同作用。

催化劑篩選：Mn-I 活性遠高于其他錳配合物（Mn-II~Mn-V、Mn (CO)?Br）及 Ru 基催化劑。

底物范圍

脂肪族伯醇：直鏈、環(huán)型伯醇均高效轉(zhuǎn)化，收率75%~99%（1b–14b）；烷基鏈增長，收率略有下降。

官能團兼容性：含取代芳胺、脂肪胺、未保護氨基的底物，收率65%~82%（15b–19b）；含烯鍵醇底物可保留 C=C 鍵，收率 71%。

環(huán)型醇：環(huán)胺產(chǎn)物收率70%~84%（20b–23b），大環(huán)衍生物收率 84%（24b）。

仲醇：非環(huán)狀 α-仲醇收率53%~60%（25b–26b）。

二醇底物：1,6 - 己二醇制備 1,6 - 己二胺收率僅 25%，遠低于 6-氨基 - 1 - 己醇的 65%，因還原氨基化、分子內(nèi)環(huán)化等副反應(yīng)。

氮源適用性：僅芐胺有效，正丁胺為氮源時反應(yīng)幾乎不發(fā)生（亞胺中間體無芳環(huán)，無法堿介導(dǎo)重排）。

催化效率與應(yīng)用價值

轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）：催化劑負(fù)載降至0.00001 mol%，反應(yīng) 72h，TON 最高達1.1×10?）。 2.37 g（15 mmol）規(guī)模放大，目標(biāo)產(chǎn)物 1b 收率定量。

BP897（多巴胺 D3 受體配體）：傳統(tǒng) 5 步總收率 26%，本法 3 步總收率48%。

Clebopride（氯波必利）：2 步合成，總分離收率64%。

Hexylcaine（?？丝ㄒ颍?/strong>副產(chǎn)物苯甲酸鉀是其關(guān)鍵中間體，原子經(jīng)濟性高。

機理研究

反應(yīng)進程（以正己醇為底物）：0~15min 無產(chǎn)物，30min 微量產(chǎn)物（~2%），隨后產(chǎn)物逐漸累積。中間體 int-2a 濃度始終 < 2%，int-2b 先累積后減少，亞胺鍵斷裂為決速步。反應(yīng)中檢測到微量苯甲醛，佐證 int-2b 斷裂生成伯胺與苯甲醛。

雙堿作用：tBuOK促進己醛與芐胺縮合生成 int-2a，并快速重排為 int-2b；但因位阻大、非親核性，無法斷裂亞胺鍵。KOH作為親核試劑，高效斷裂 int-2b 的亞胺鍵，生成目標(biāo)伯胺與苯甲醛。

可能機理：

1. 錳催化劑催化醇脫氫生成羰基化合物（int-c）；

2. 羰基化合物與芐胺縮合生成亞胺 int-a；

3. tBuOK 介導(dǎo) int-a 重排為 int-b；

4. KOH 親核進攻 int-b，斷裂亞胺鍵得伯胺與苯甲醛；

5. 苯甲醛經(jīng)錳催化脫氫生成苯甲酸鹽副產(chǎn)物，避免與產(chǎn)物重新縮合。

作者開發(fā)了一種以低成本芐胺為氮源，將各類脂肪醇直接、高選擇性氨基化為對應(yīng)伯胺的方法。該方法底物范圍廣、官能團兼容性優(yōu)異，低催化劑負(fù)載下即可高效反應(yīng)，最高 TON 達 1.1×10?。該醇直接氨基化方法簡化了藥物合成流程，在收率、選擇性與效率上均具顯著優(yōu)勢。

參考資料：Manganese-Catalyzed Direct Transamination of Aliphatic Alcohols to Primary Amines；Jiale Ji，Shiliang Wang，Qingshu Zheng，Ming-Chen Fu，Tao Tu； Angew. Chem. Int. Ed. 2026 , e2797925；doi.org/10.1002/anie.2797925