長(zhǎng)期記憶的鞏固通常需要特定的生理狀態(tài)。在果蠅中，營(yíng)養(yǎng)感知與記憶形成之間存在深層的環(huán)路耦合，但大腦如何根據(jù)學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)動(dòng)態(tài)調(diào)控這些代謝傳感器，一直是神經(jīng)科學(xué)的前沿難題。

近日，法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心Pierre-Yves Pla?ais在Nature發(fā)表相關(guān)研究論文。研究發(fā)現(xiàn)，果蠅大腦內(nèi)的內(nèi)部糖傳感器可參與記憶鞏固，該機(jī)制既存在于禁食果蠅的蔗糖獎(jiǎng)勵(lì)食欲性學(xué)習(xí)中，也存在于飽腹果蠅的非食物相關(guān)厭惡性學(xué)習(xí)中。飽腹果蠅的厭惡性學(xué)習(xí)需通過(guò)間隔重復(fù)訓(xùn)練，以去抑制機(jī)制讓果糖感應(yīng)神經(jīng)元模擬饑餓狀態(tài)，學(xué)習(xí)后攝入糖分可激活該神經(jīng)元，釋放促甲狀腺素觸發(fā)記憶鞏固，這與食欲性學(xué)習(xí)機(jī)制一致。此外，這種神經(jīng)元“重置”還會(huì)使果蠅表現(xiàn)出饑餓樣攝食行為。該研究揭示了非穩(wěn)態(tài)饑餓對(duì)記憶鞏固的關(guān)鍵作用，也為情緒化進(jìn)食提供了神經(jīng)與認(rèn)知層面的解釋。

圖1 Gr43a神經(jīng)元對(duì)果蠅長(zhǎng)期記憶的影響

作者利用靶向表達(dá)33°C下可抑制神經(jīng)傳遞的顯性負(fù)性溫敏Shibire蛋白，結(jié)合Gr43aGAL4與Cha7.4kb-GAL80轉(zhuǎn)基因品系，特異性沉默腦部Gr43a果糖感應(yīng)神經(jīng)元。間隔訓(xùn)練后立即沉默該神經(jīng)元3小時(shí)可消除厭惡性長(zhǎng)期記憶，推遲至3小時(shí)或6小時(shí)沉默則無(wú)影響；集中訓(xùn)練后沉默3小時(shí)、單次訓(xùn)練后沉默1小時(shí)均不影響記憶，另一Gr43a品系實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，表明飽食狀態(tài)下該神經(jīng)元信號(hào)對(duì)訓(xùn)練后特定時(shí)間窗的長(zhǎng)期記憶形成至關(guān)重要。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，訓(xùn)練后沉默神經(jīng)元3小時(shí)內(nèi)禁食再恢復(fù)進(jìn)食，記憶正常；沉默時(shí)間移至3-6小時(shí)（恢復(fù)進(jìn)食時(shí)）則記憶受損，說(shuō)明記憶形成依賴進(jìn)食時(shí)該神經(jīng)元正常信號(hào)傳遞，持續(xù)禁食會(huì)阻礙記憶形成。此外，激活該神經(jīng)元1小時(shí)或喂食蔗糖、葡萄糖可挽救記憶，椰子油無(wú)效，提示碳水化合物起關(guān)鍵作用。鈣成像顯示，禁食果蠅Gr43a神經(jīng)元對(duì)果糖反應(yīng)強(qiáng)烈，飽食果蠅無(wú)反應(yīng)；但間隔訓(xùn)練后，飽食果蠅該神經(jīng)元恢復(fù)強(qiáng)反應(yīng)（與禁食果蠅相當(dāng)），非配對(duì)或集中訓(xùn)練無(wú)此效果，且敏感性恢復(fù)6小時(shí)內(nèi)消失，提示間隔性聯(lián)想?yún)拹河?xùn)練可開啟數(shù)小時(shí)時(shí)間窗，恢復(fù)其果糖敏感性。

圖2 間隔訓(xùn)練解除果糖神經(jīng)元飽食抑制

研究發(fā)現(xiàn)，間隔訓(xùn)練通過(guò)調(diào)節(jié)dFB-Gr43a神經(jīng)環(huán)路使飽食果蠅的大腦重置為類饑餓狀態(tài)，從而促進(jìn)長(zhǎng)期記憶形成。正常情況下，飽食果蠅的dFB神經(jīng)元高度活躍并抑制下游 Gr43a 神經(jīng)元；而間隔訓(xùn)練能顯著降低dFB的活性。實(shí)驗(yàn)證明，訓(xùn)練后強(qiáng)制激活 dFB 會(huì)阻斷 Gr43a 對(duì)果糖的反應(yīng)并消除長(zhǎng)期記憶。

機(jī)制分析顯示，這一過(guò)程由一對(duì)膽堿能神經(jīng)元 FB.5/6 介導(dǎo)。它們通過(guò)釋放乙酰膽堿作用于dFB上的毒蕈堿型受體 B（mAChR-B）產(chǎn)生抑制效應(yīng)。敲低 mAChR-B 或沉默F(xiàn)B.5/6神經(jīng)元，均會(huì)阻止 dFB 活性的下降并特異性損害間隔訓(xùn)練誘導(dǎo)的長(zhǎng)期記憶。這表明，F(xiàn)B.5/6 提供的膽堿能抑制是“重置”營(yíng)養(yǎng)感知狀態(tài)、開啟長(zhǎng)期記憶窗口的關(guān)鍵開關(guān)。

圖3 果糖感應(yīng)神經(jīng)元介導(dǎo)間隔訓(xùn)練的類禁食行為

在禁食果蠅中，Gr43a神經(jīng)元的激活會(huì)促進(jìn)食物攝入。鑒于間隔訓(xùn)練將這些神經(jīng)元重置為類似禁食的狀態(tài)，作者利用雙選進(jìn)食實(shí)驗(yàn)評(píng)估了單只果蠅對(duì)蔗糖與低能量基質(zhì)瓊脂糖的偏好，以尋找其對(duì)進(jìn)食行為的可能后果。在此實(shí)驗(yàn)中，初測(cè)禁食果蠅表現(xiàn)出對(duì)蔗糖的強(qiáng)烈偏好，而飽食果蠅則不然。間隔聯(lián)想訓(xùn)練后，與非配對(duì)對(duì)照組相比，果蠅產(chǎn)生了對(duì)蔗糖的強(qiáng)烈偏好，而這種效應(yīng)在集中訓(xùn)練后并未發(fā)生。在果糖感應(yīng)神經(jīng)元中敲低Gr43a或Gpb5，在α/β蘑菇體神經(jīng)元中敲低Lgr1，均嚴(yán)重?fù)p害了間隔訓(xùn)練對(duì)進(jìn)食行為的影響。這表明，來(lái)自Gr43a神經(jīng)元的共同信號(hào)通路支持記憶鞏固，并在間隔訓(xùn)練后偏向進(jìn)食行為。

總 結(jié)

本研究首次闡明了記憶鞏固與代謝感知的神經(jīng)機(jī)制直接耦合，打破了傳統(tǒng)認(rèn)知中學(xué)習(xí)與代謝通路獨(dú)立運(yùn)作的假設(shè)。證明了果糖感應(yīng)神經(jīng)元不僅參與進(jìn)食行為調(diào)控，還作為關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)介導(dǎo)記憶形成，揭示了代謝-認(rèn)知交互的新路徑。暗示大腦可能通過(guò)復(fù)用能量感知系統(tǒng)來(lái)優(yōu)化生存相關(guān)學(xué)習(xí)，為理解情緒與代謝共?。ㄈ缃箲]與進(jìn)食障礙）提供了潛在機(jī)制解釋。

論文信息：

標(biāo)題：Aversive learning hijacks a brain sugar sensor to consolidate memory

參考文獻(xiàn)：Francés R, Comyn T, Desnous C, Bettoni F, Pavlowsky A, Preat T, Pla?ais PY. Aversive learning hijacks a brain sugar sensor to consolidate memory. Nature. 2026 Mar 25. doi: 10.1038/s41586-026-10306-z. Epub ahead of print. PMID: 41882363.

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10306-z

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