長鏈非編碼RNA（lncRNA）在衰老過程中調控轉錄和表觀遺傳程序。然而，目前尚無系統(tǒng)性研究整合多層次分析來揭示其多樣化的調控作用。此外，具有治療衰老相關疾病潛力的lncRNA仍未被充分探索。

2026年3月31日，來自北京大學-清華大學生命科學聯(lián)合中心的韓敬東團隊在Nature Aging雜志發(fā)表題為“Multiomic single-cell perturbation screens reveal critical lncRNA regulators of senescence”的文章。

該研究基于 Perturb-seq 的 CRISPR-dCas9-KRAB 基因敲低系統(tǒng)，結合單細胞多組學分析，發(fā)現(xiàn)32個高豐度衰老相關lncRNA（PtbAlncs）。其中，HOTAIRM1是一種DNA修復相關的PtbAlnc，其缺失會損害DNA修復并觸發(fā)p53介導的細胞衰老。

此外，在老年小鼠肺部，腺相關病毒介導的HOTAIRM1過表達可減少纖維化、減輕組織損傷并促進細胞增殖，具有顯著的抗衰潛力。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在PtbAlncs中，HOTAIRM1在敲低后表現(xiàn)出顯著的衰老誘導表型，DNA修復相關轉錄組顯著變化，表明其在調控網(wǎng)絡中具有核心樞紐作用，因此，HOTAIRM1被優(yōu)先選為代表性候選基因。

隨后，研究人員探究了HOTAIRM1的進化保守性和表達動態(tài)。發(fā)現(xiàn)HOTAIRM1在包括恒河猴、小鼠、犬和犰狳在內的多種脊椎動物中均表現(xiàn)出保守的基因組比對。隨著肺成纖維細胞進入復制性衰老，HOTAIRM1的豐度不斷降低，并且在人類血液中也隨年齡增長而下降。

鑒于p53在DNA損傷反應中調控衰老和細胞凋亡的關鍵作用，研究人員假設HOTAIRM1缺陷通過激活p53誘導細胞衰老。與此一致，HOTAIRM1敲低增加了p53蛋白水平。此外，肺成纖維細胞的SA-β-gal染色顯示，p53敲低抑制了HOTAIRM1缺陷誘導的衰老表型，而p53過表達則恢復了這種表型，這支持了HOTAIRM1缺失下游的p53依賴性衰老。

最后，研究人員使用肺靶向腺相關病毒6 (AAV6) 載體，將HOTAIRM1OE構建體注射到自然衰老的20月齡小鼠體內，2個月后，收集肺組織進行組織學染色和免疫組織化學分析，以評估衰老表型和治療效果。發(fā)現(xiàn)HOTAIRM1過表達產生了顯著的效果，包括包括纖維化減少、炎癥病理減少和組織損傷降低。

總的來說，該研究整合多組學框架解析了lncRNA在衰老和衰老過程中的調控作用。通過揭示PtbAlnc的共同和獨特機制，重點闡述了HOTAIRM1在細胞穩(wěn)態(tài)、DNA修復和組織衰老中的作用，凸顯了其作為治療靶點的潛力。

參考文獻：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01100-7