小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦的免疫細(xì)胞，在維持穩(wěn)態(tài)和調(diào)控神經(jīng)功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，浙江大學(xué)腦機(jī)智能全重實(shí)驗(yàn)室、腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院高志華教授團(tuán)隊(duì)在研究中意外發(fā)現(xiàn)常用抑制劑PLX5622在清除小膠質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程中能通過(guò)激活一種關(guān)鍵受體——組成型雄甾烷受體（CAR）直接激活另一條調(diào)控路徑，從而加速對(duì)外來(lái)物質(zhì)（如麻醉劑、尼古�。┑拇x。

2月，腦機(jī)智能全重實(shí)驗(yàn)室高志華教授團(tuán)隊(duì)在Neuron期刊在線發(fā)表題為“More than microglial depletion: PLX5622 activates the hepatic constitutive androstane receptor to alter anesthesia and addiction”的研究論文。該研究首次揭示，廣泛用于清除小膠質(zhì)細(xì)胞的CSF1R抑制劑PLX5622，除作用于中樞外，還可直接激活肝臟異生性物質(zhì)感受器組成型雄甾烷受體CAR（Constitutive Androstane Receptor），顯著增強(qiáng)麻醉劑及成癮藥物的代謝，從而影響麻醉敏感性與成癮表型。這一發(fā)現(xiàn)提示，既往基于PLX5622揭示的小膠質(zhì)細(xì)胞功能需重新審視。

小膠質(zhì)細(xì)胞是腦中的主要免疫細(xì)胞，在維持穩(wěn)態(tài)和調(diào)控神經(jīng)功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)、調(diào)控突觸可塑性以及影響神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病。藥理性抑制CSF1R以清除小膠質(zhì)細(xì)胞，是探索其功能并支持其在神經(jīng)退行性疾病治療中進(jìn)行替代療法的重要方法。其中PLX5622因特異性高、口服有效且可透過(guò)血腦屏障，被廣泛用于多種神經(jīng)疾病和行為研究，并揭示小膠質(zhì)細(xì)胞一系列出乎意料的功能。這些效應(yīng)通常被解釋為由于特異性抑制CSF1R導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞耗竭所致，然而其潛在脫靶效應(yīng)一直缺乏系統(tǒng)評(píng)估。

研究團(tuán)隊(duì)基于課題組前期發(fā)現(xiàn)的PLX5622清除小膠質(zhì)細(xì)胞可以加速小鼠從麻醉中快速蘇醒（Cao et al., Current Biology, 2023）的基礎(chǔ)上在進(jìn)一步探究意外發(fā)現(xiàn)，使用PLX5622處理并不影響異氟烷/七氟烷等吸入式麻醉劑誘導(dǎo)的翻正反射喪失和恢復(fù)時(shí)間，卻顯著縮短注射類(lèi)麻醉劑的麻醉時(shí)長(zhǎng)（圖1）。

圖1 PLX5622處理不影響吸入式麻醉進(jìn)程

為何同樣都是激活GABAA受體的麻醉劑（戊巴比妥鈉/異氟烷），PLX5622處理組小鼠會(huì)有截然不同的表現(xiàn)？因?yàn)樽⑸漕?lèi)麻醉劑與吸入式麻醉劑的最大區(qū)別在于：注射類(lèi)麻醉劑需要經(jīng)肝臟代謝排出，而吸入式麻醉劑僅需呼吸排出而不需要經(jīng)肝臟代謝。研究人員通過(guò)質(zhì)譜檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)PLX5622處理能夠顯著加速戊巴比妥鈉的代謝速率；而通過(guò)遺傳手段清除小膠質(zhì)細(xì)胞并不產(chǎn)生類(lèi)似效應(yīng)，PLX5622處理會(huì)增強(qiáng)肝臟對(duì)于戊巴比妥鈉的藥物代謝，而與小膠質(zhì)細(xì)胞清除無(wú)關(guān)。

肝臟中細(xì)胞色素 P450（CYP）酶在藥物代謝中起關(guān)鍵作用，研究人員對(duì)PLX5622處理后的肝臟進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)異生性代謝三個(gè)階段（氧化、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)）涉及的酶均顯著上調(diào)(圖2)。外源性物質(zhì)的代謝主要受兩種肝臟外源性物質(zhì)感受器—CAR（NR1I3）和孕烷X受體（PXR，NR1I2）調(diào)控，Cyp2b10主要由CAR而非PXR誘導(dǎo)。研究人員通過(guò)分子對(duì)接和表面等離子共振等技術(shù)，證明PLX5622與CAR結(jié)合，激活外源性藥物代謝系統(tǒng)。CAR敲除幾乎可以完全消除PLX5622誘導(dǎo)的肝臟代謝激活，同時(shí)恢復(fù)PLX5622處理后的麻醉維持時(shí)間。

圖2 PLX5622激活CAR依賴的異生性代謝系統(tǒng)

肝臟酶的激活對(duì)外源性物質(zhì)的代謝具有深遠(yuǎn)影響。作為一種強(qiáng)效的CAR激動(dòng)劑，PLX5622對(duì)外源性物質(zhì)代謝可能具有廣泛的影響。早期多項(xiàng)研究使用PLX5622清除小膠質(zhì)細(xì)胞后構(gòu)建藥物成癮模型，觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞缺失大幅緩解成癮及戒斷表現(xiàn)。研究人員基于測(cè)序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)尼古丁、可卡因、酒精等代謝通路均被PLX5622處理激活。同時(shí)，PLX5622處理也加速了尼古丁的代謝和轉(zhuǎn)換，緩解戒斷焦慮行為；而在CSF1R 條件性敲除小鼠（Cx3Cr1CreER/+::CSF1Rfl/fl 小鼠）中未觀察到戒斷焦慮行為的緩解。

該研究首次發(fā)現(xiàn)常用的小膠質(zhì)細(xì)胞藥理清除工具PLX5622具有“中樞—外周”雙重作用：除中樞抑制CSF1R，外周特異性激活肝臟CAR依賴的外源性代謝系統(tǒng)（圖3）。該發(fā)現(xiàn)對(duì)大量?jī)H使用PLX5622剖析小膠質(zhì)細(xì)胞功能的研究具有重要警示意義。

圖3 PLX5622在中樞和外周系統(tǒng)的雙重作用

DOI：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.12.044

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