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EGFR和并TP53突變,預(yù)后差?阿美替尼聯(lián)合化療顯著延長PFS

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表皮生長因子受體(EGFR)突變是肺癌中最常見的致癌驅(qū)動(dòng)因素之一,在亞洲肺腺癌患者中發(fā)生率高達(dá)40%-60%。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)已成為EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案,中位無進(jìn)展生存期(PFS)約為18-20個(gè)月。然而,患者臨床結(jié)局仍存在異質(zhì)性。隨著新一代測序(NGS)技術(shù)的廣泛應(yīng)用,EGFR突變型NSCLC中伴隨突變檢出率顯著增加,最高達(dá)92.9%。這些變異包括非EGFR驅(qū)動(dòng)基因突變(如KRAS、ERBB2、MET)和腫瘤抑制基因(TSG)突變(如TP53、RB1、PTEN)。TP53突變是最常見的共突變事件,發(fā)生率55%-65%;其他TSG突變(如RB1、PTEN、ARID1A)檢出率通常低于10%。前期BENEFIT研究顯示,僅攜帶EGFR敏感突變的患者接受一代吉非替尼治療的中位PFS最長(13.2個(gè)月),而伴TSG共突變或非EGFR驅(qū)動(dòng)基因改變者獲益顯著縮短(分別為9.3個(gè)月和4.0個(gè)月)。多項(xiàng)研究一致表明,TSG共突變對(duì)EGFR-TKIs療效具有負(fù)面影響,且該趨勢跨越多代藥物。

EGFR-TKIs單藥治療的局限性促使研究者探索化療聯(lián)合方案的可行性。證實(shí),第三代EGFR-TKI聯(lián)合鉑類-培美曲塞方案較單藥顯著延長無EGFR選擇人群的PFS和總生存期(OS),并獲美國FDA及中國NMPA批準(zhǔn)。然而,化療強(qiáng)化導(dǎo)致血液學(xué)毒性增加,且奧希替尼單藥組部分患者仍獲得長期生存。這提示并非所有患者均需聯(lián)合治療,亟需明確最可能獲益的特定人群。

阿美替尼是中國(2020年)及英國(2025年)獲批的新型第三代EGFR-TKI,可不可逆選擇性抑制EGFR敏感突變(如19外顯子缺失、L858R)及T790M耐藥突變。顯示,阿美替尼聯(lián)合化療較單藥顯著延長PFS,但未報(bào)告共突變亞組結(jié)果。為填補(bǔ)這一證據(jù)空白并明確伴TSG共突變的EGFR突變型NSCLC最佳一線策略,研究者設(shè)計(jì)了ACROSS1和ACROSS2兩項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)Ⅲ期試驗(yàn)。ACROSS1納入伴非EGFR驅(qū)動(dòng)基因共突變患者,目前處于主要終點(diǎn)隨訪階段;ACROSS2則聚焦伴EGFR敏感突變及TSG共突變?nèi)巳?。作為首個(gè)針對(duì)該分子定義人群的前瞻性確證性研究,ACROSS2旨在回答關(guān)鍵臨床問題:化療強(qiáng)化能否克服TSG共突變的不良預(yù)后影響?


截圖來源:CA Cancer J Clin

研究方法

ACROSS2研究:是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)。旨在對(duì)比阿美替尼(aumolertinib)聯(lián)合卡鉑+培美曲塞與阿美替尼單藥,在EGFR敏感突變伴TSG共突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。研究的主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS,次要終點(diǎn)包括OS、客觀緩解率(ORR)、緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、疾病控制率(DCR)、緩解深度及新發(fā)腦轉(zhuǎn)移比例等。探索性分析評(píng)估EGFR突變等位基因分?jǐn)?shù)與療效相關(guān)性,以及特定TSG共突變對(duì)臨床結(jié)局的影響。

納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18-75歲,經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的局部晚期(ⅢB/Ⅳ期,按AJCC第8版分期)或轉(zhuǎn)移性NSCLC,既往未接受過晚期系統(tǒng)治療。接受過手術(shù)的Ⅰ-Ⅲ期患者若在完成新輔助/輔助化療、放化療或靶向治療后≥6個(gè)月復(fù)發(fā)且入組時(shí)為ⅡIB/Ⅳ期,亦符合條件。126例隨機(jī)化患者中,5例(4.0%)接受過肺切除術(shù),均在術(shù)后≥6個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移且入組時(shí)為ⅡIB/Ⅳ期。

所有患者需同時(shí)滿足:①攜帶EGFR敏感突變(19外顯子缺失或L858R);②經(jīng)OncoCompass 168基因panel(燃石生物科技)中心實(shí)驗(yàn)室檢測確認(rèn)至少一種預(yù)設(shè)TSG改變(允許本地NGS結(jié)果);③ECOG PS 0-1(穩(wěn)定≥2周);④至少一個(gè)可測量病灶(RECIST v1.1);⑤未接受過局部治療。無癥狀的CNS轉(zhuǎn)移患者(無論是否接受過治療)符合入組條件,前提是未接受過腦放療或其他局部治療。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括:既往EGFR-TKI治療、晚期系統(tǒng)性治療史、嚴(yán)重合并癥、需積極治療的其他惡性腫瘤等。

基因檢測標(biāo)準(zhǔn)

采用OncoCompass 168基因NGS panel進(jìn)行TSG檢測,預(yù)設(shè)TSG列表包括:TP53、RB1、APC、PTEN、BRCA2、BRCA1、CHEK2、ATM、CHEK1、PALB2、RAD51C。體細(xì)胞單核苷酸變異(SNV)檢測閾值:熱點(diǎn)突變等位基因頻率(VAF)≥1%,非熱點(diǎn)突變VAF≥2%;插入/缺失(indels)熱點(diǎn)突變VAF≥0.5%,非熱點(diǎn)突變VAF≥2%。所有基線腫瘤組織均需檢測到TSG改變。


研究設(shè)計(jì)


統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)

研究結(jié)果

1. 基線特征

2021年10月1日至2024年9月30日期間,中國26家中心共納入126例初治患者。ITT集包含62例聯(lián)合治療組和64例單藥組。8例聯(lián)合組患者未啟動(dòng)方案治療,其余118例進(jìn)入FAS及安全性集(聯(lián)合組54例,單藥組64例)。數(shù)據(jù)截止日(2025年8月8日),聯(lián)合組37.0%(20/54)和單藥組25.0%(16/64)仍在治療中。主要停藥原因?yàn)榧膊∵M(jìn)展(聯(lián)合組42.6% vs. 單藥組62.5%),治療相關(guān)停藥率≤4%。所有126例隨機(jī)化患者均經(jīng)NGS確認(rèn)攜帶EGFR敏感突變及預(yù)設(shè)TSG改變。


基線特征


研究流程圖

基線特征在兩組間均衡分布。126例患者中,110例(87.3%)攜帶TP53突變,其中23例(18.3%)伴其他TSG共突變(co-TSG組),87例(69.0%)僅為TP53突變。

2. 生存結(jié)局

中位隨訪25.3個(gè)月時(shí),發(fā)生63例PFS事件(53.4%)。研究者評(píng)估的中位PFS在聯(lián)合組為19.78個(gè)月,單藥組為16.53個(gè)月(未分層HR=0.54,95%CI 0.32-0.92;分層HR=0.58,95%CI 0.34-0.97)。12個(gè)月PFS率分別為78.7% vs. 65.3%,18個(gè)月為67.2% vs. 40.8%,24個(gè)月為41.0% vs. 29.9%。


PFS


PFS亞組

所有預(yù)設(shè)及探索性亞組均顯示聯(lián)合治療具有相似幅度的PFS獲益。所有探索性終點(diǎn)的p值為名義值,聯(lián)合治療在女性、年齡<65歲、非吸煙者、基線無CNS轉(zhuǎn)移、TP53突變及ECOG PS 0分亞組中均顯示數(shù)值優(yōu)勢。在TP53突變亞組(n=110)中,聯(lián)合治療顯著延長中位PFS(18.69 vs. 16.30個(gè)月;HR=0.55,95%CI 0.32-0.95),而在非TP53突變亞組未觀察到獲益(HR=0.24,95%CI 0.04-2.52)。


TP53突變分層PFS

在僅TP53突變亞組(n=87),聯(lián)合治療顯著改善中位PFS(19.78 vs. 15.51個(gè)月;HR=0.50,95%CI 0.26-0.95);而在TP53+RB1共突變亞組(n=20)未觀察到獲益(HR=0.95,95%CI 0.3-3.03)。值得注意的是,TP53伴非RB1 TSG共突變亞組(n=90)從化療聯(lián)合治療中獲得顯著PFS獲益(HR=0.50,95%CI 0.27-0.94)。基于功能分類的分析顯示,TP53顯性負(fù)效應(yīng)亞組(HR=1.13,95%CI 0.47-2.74)與功能喪失亞組(HR=0.43,95%CI 0.18-1.03)的PFS趨勢不同。


3. 腫瘤緩解

在FAS人群中,聯(lián)合治療的ORR為72.2%(95%CI 59.1%-82.3%),單藥組為67.2%(95%CI 55.0%-77.4%)。兩組均未觀察到完全緩解。聯(lián)合組DCR為92.6%(95%CI 82.5%-97.1%),單藥組為98.3%(95%CI 91.7%-99.7%)。中位DoR分別為17.28個(gè)月和14.92個(gè)月。


聯(lián)合組


單藥組

4. 安全性

聯(lián)合組中位治療持續(xù)時(shí)間為14.54個(gè)月(范圍8.51-20.53),單藥組為11.29個(gè)月(7.51-17.51)。79.6%聯(lián)合組患者完成≥4周期卡鉑治療,81.5%繼續(xù)培美曲塞維持治療(中位9周期)。治療相關(guān)AEs發(fā)生率在聯(lián)合組為90.7%(54/54),單藥組為75.0%(64/64)?!?級(jí)AEs發(fā)生率分別為25.9%(14/54)和17.2%(11/64),嚴(yán)重AEs發(fā)生率分別為22.2%(12/54)和6.3%(4/64)。聯(lián)合組6例(11.1%)因治療相關(guān)AE停藥,單藥組2例(3.1%)。劑量中斷率分別為16.7%(9/54)和14.1%(9/64),劑量降低率分別為9.3%(5/54)和0%。所有劑量降低均因化療藥物(卡鉑4例,培美曲塞5例)。


安全性

化療相關(guān)血液學(xué)毒性為主要AEs。聯(lián)合組≥20%患者發(fā)生的AEs包括貧血(57.4% vs. 9.4%)、白細(xì)胞減少、AST/ALT升高。未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。

ACROSS2是首個(gè)前瞻性隨機(jī)Ⅲ期研究,專門針對(duì)伴TSG共突變的EGFR突變型晚期NSCLC患者,證實(shí)阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞較單藥顯著延長PFS(19.78 vs. 16.53個(gè)月,HR=0.54)。PFS獲益在各主要亞組中具有一致性,DCR數(shù)值更高(92.6% vs. 98.3%),DoR更長(17.28 vs. 14.92個(gè)月),提示聯(lián)合治療通過更持久的緩解驅(qū)動(dòng)PFS優(yōu)勢。盡管CNS轉(zhuǎn)移是分層因素,但CNS PFS未作為預(yù)設(shè)終點(diǎn);探索性分析顯示聯(lián)合治療新發(fā)腦病灶比例更低(9.7% vs. 12.5%),CNS PFS呈獲益趨勢;正式CNS結(jié)局分析正在進(jìn)行中。

FLAURA2和AENEAS2納入所有EGFR敏感突變患者,而ACROSS2選擇伴TSG共突變?nèi)巳?。本研究首次前瞻性?yàn)證了TSG共突變可能是療效預(yù)測標(biāo)志物。與FLAURA2回顧性TP53亞組分析(HR=0.57,95%CI 0.29-1.12)不同,ACROSS2顯示TP53共突變患者接受聯(lián)合治療可顯著獲益(HR=0.55,95%CI 0.32-0.95)。MARIPOSA試驗(yàn)(NCT04487080)中,293例TP53突變患者接受amivantamab-lazertinib治療,HR為0.65(95%CI 0.48-0.87),與ACROSS2的HR=0.55高度一致。

分子機(jī)制分析顯示,DNA結(jié)合域突變(外顯子5-7)尤其是外顯子6突變可能主導(dǎo)治療效應(yīng)(HR=0.13,p=0.0306)。TP53+RB1共突變可能抵消聯(lián)合治療獲益(HR=0.95,20例患者)。這提示需進(jìn)一步探索TSG功能分型以指導(dǎo)臨床實(shí)踐。




本研究局限性包括:①全部為東亞人群,可能限制外推性;②OS數(shù)據(jù)尚不成熟(事件率4%);③開放標(biāo)簽設(shè)計(jì),影像評(píng)估由研究者而非獨(dú)立中心評(píng)審?fù)瓿伞?/p>

綜上,ACROSS2首次通過前瞻性隨機(jī)Ⅲ期研究證實(shí),阿美替尼聯(lián)合卡鉑-培美曲塞較單藥顯著改善伴TSG共突變的EGFR突變型NSCLC患者PFS。該研究為精準(zhǔn)強(qiáng)化治療策略提供了循證依據(jù),提示在EGFR-TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合化療可協(xié)同克服基因組復(fù)雜性。未來需進(jìn)一步探索分子分型指導(dǎo)下的個(gè)體化治療模式,同時(shí)開展阿美替尼或其他TKIs的類似驗(yàn)證研究。

參考資料

Duan JC, Zhong J, Sun BY, et al. Aumolertinib with carboplatin-pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study. CA Cancer J Clin. 2026 Mar-Apr;76(2):e70071.

來源:e藥安全

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