編者按：

“藥解消化”——消化臨床藥學(xué)前沿，是由《藥學(xué)瞭望》編輯部聯(lián)合天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院謝棟副主任藥師共同發(fā)起的消化藥師相關(guān)學(xué)術(shù)專欄，以消化用藥和藥學(xué)服務(wù)為主題，介紹國(guó)內(nèi)外消化系統(tǒng)藥物治療熱點(diǎn)和消化臨床藥師創(chuàng)新的藥學(xué)服務(wù)模式，幫助藥師了解相關(guān)領(lǐng)域的進(jìn)展，促進(jìn)消化臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)水平和能力的提升。

背景：

肥胖已成為全球性的重大公共衛(wèi)生問題，目前全球已有超過8.9億人患有肥胖癥。肥胖不僅與2型糖尿病、心血管疾病和多種癌癥密切相關(guān)，還與肝臟疾病，尤其是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）之間存在復(fù)雜且雙向的關(guān)聯(lián)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約75%的肥胖患者合并有MASLD。MASLD更加強(qiáng)調(diào)代謝功能障礙作為疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素，該疾病涵蓋從單純性肝脂肪變性到脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化乃至肝細(xì)胞癌的完整疾病譜。本文系統(tǒng)評(píng)估醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療在MASLD管理中的作用，探討特定營(yíng)養(yǎng)策略在預(yù)防和治療該疾病方面的有效性，為臨床實(shí)踐提供整合性的循證依據(jù)。

通過系統(tǒng)整合近年來(lái)關(guān)于MASLD與營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的臨床研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、薈萃分析以及多項(xiàng)國(guó)際權(quán)威指南，重點(diǎn)梳理了MASLD的病理生理機(jī)制、肥胖與MASLD的關(guān)聯(lián)機(jī)制、醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的具體策略（包括飲食模式、宏量營(yíng)養(yǎng)素構(gòu)成、熱量限制、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑以及生活方式干預(yù)），并總結(jié)了營(yíng)養(yǎng)治療在MASLD管理中的臨床結(jié)局。

核心觀點(diǎn)

（一）MASLD的病理生理機(jī)制

慢性高胰島素血癥導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而引起肝臟脂肪沉積，而肝臟脂肪沉積又反過來(lái)加劇高胰島素血癥，形成惡性循環(huán)。

關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)在于胰島素抵抗具有選擇性特征，而非均一性損害。在肝臟中，參與糖異生的FoxO1通路對(duì)胰島素變得不敏感，導(dǎo)致不受控制的糖質(zhì)新生和血糖升高；然而，參與脂肪生成的SREBP-1c通路仍然保持對(duì)胰島素的敏感性，并被慢性高胰島素血癥過度刺激，導(dǎo)致脂肪從頭合成增加和肝臟脂肪沉積。此外，長(zhǎng)期高胰島素水平還會(huì)抑制脂肪氧化，進(jìn)一步加重肝臟脂肪堆積，見圖1。

圖1選擇性胰島素抵抗以及高胰島素血癥對(duì)肝臟脂質(zhì)生成和糖異生的影響

果糖代謝與葡萄糖代謝存在本質(zhì)差異。葡萄糖可由全身組織代謝，通過多種葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞，受磷酸果糖激酶等關(guān)鍵限速酶調(diào)控，主要去向?yàn)樘窃铣珊脱趸┠?。相比之下，果糖主要在肝臟中代謝，通過GLUT5轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入肝細(xì)胞，且其代謝途徑繞過關(guān)鍵的限速酶檢查點(diǎn)，直接進(jìn)入脂肪生成途徑。當(dāng)大量果糖快速攝入時(shí)，如飲用軟飲料，會(huì)產(chǎn)生大量乙酰輔酶A，過量部分直接進(jìn)入脂肪從頭合成途徑，增加脂肪酸和甘油三酯生成。此外，果糖還通過增加活性氧和尿酸生成損害線粒體功能，并通過破壞腸道通透性、改變腸道菌群，經(jīng)腸肝軸促進(jìn)MASLD發(fā)生發(fā)展。

肥胖狀態(tài)下，脂肪組織發(fā)生一系列病理變化，脂肪細(xì)胞出現(xiàn)肥大和缺氧，免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增加，脂肪因子和促炎細(xì)胞因子分泌異常。這些變化導(dǎo)致慢性低度炎癥，成為胰島素抵抗的另一主要原因。當(dāng)脂肪組織產(chǎn)生胰島素抵抗時(shí)，脂肪分解失去控制，大量游離脂肪酸釋放進(jìn)入血液，在高胰島素血癥影響下被肝臟攝取并儲(chǔ)存為甘油三酯。

“運(yùn)動(dòng)員悖論”概念：肌細(xì)胞和肝細(xì)胞中的甘油三酯本身并非致病因素，胰島素敏感的耐力運(yùn)動(dòng)員肌肉中同樣存在甘油三酯。真正的致病因素是脂質(zhì)中間產(chǎn)物，特別是二酰甘油和神經(jīng)酰胺。二酰甘油干擾胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，神經(jīng)酰胺損害線粒體功能并促進(jìn)氧化應(yīng)激，兩者共同導(dǎo)致慢性肝臟炎癥。庫(kù)普弗細(xì)胞在此過程中引發(fā)炎癥，而肝星狀細(xì)胞的活化則是肝纖維化和肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵。

（二）醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療的核心策略

1.飲食模式

兩種重要的飲食質(zhì)量評(píng)估工具，包括飲食多樣性評(píng)分和替代健康飲食指數(shù)。飲食多樣性評(píng)分（DDS）用于評(píng)估整體飲食多樣性，與宏量營(yíng)養(yǎng)素和微量營(yíng)養(yǎng)素的較高攝入量、更好的飲食充足度以及纖維和抗氧化劑的較高攝入量相關(guān)。研究顯示，處于DDS最高四分位數(shù)的參與者患MASLD的可能性比最低四分位數(shù)者低59%。替代健康飲食指數(shù)（AHEI）則綜合考慮11個(gè)方面：水果、蔬菜、全谷物、堅(jiān)果和豆類、長(zhǎng)鏈歐米伽-3脂肪酸、多不飽和脂肪酸、紅酒攝入量、含糖飲料和果汁攝入量、紅肉和加工肉類攝入量、反式脂肪和鈉攝入量。AHEI評(píng)分處于最高四分位數(shù)的參與者，其MASLD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)比最低四分位數(shù)者低76%。

碳水化合物管理的核心原則是限制總攝入量，特別是高血糖指數(shù)碳水化合物和果糖。近期隨機(jī)試驗(yàn)表明，減少碳水化合物攝入可顯著改善肝內(nèi)甘油三酯含量、甘油三酯血癥、脂質(zhì)氧化和胰島素抵抗。極低能量生酮療法（VLEKT）原名極低熱量生酮飲食（VLCKD），已有多項(xiàng)真實(shí)世界前瞻性研究證實(shí)其在減輕體重、減少脂肪量、改善胰島素抵抗方面的有效性，并特別強(qiáng)調(diào)其在改善MASLD相關(guān)肝臟結(jié)局和降低炎癥狀態(tài)方面的效果。

脂質(zhì)管理需同時(shí)關(guān)注數(shù)量和質(zhì)量。飽和脂肪酸和反式脂肪酸對(duì)整體健康和肝臟健康具有明確負(fù)面影響，應(yīng)予以限制或避免。相反，單不飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸，尤其是ω-3脂肪酸，具有有益作用。ω-3脂肪酸補(bǔ)充與肝功能參數(shù)的整體改善相關(guān)，并具有抗炎和抗纖維化作用。其機(jī)制包括優(yōu)先通過氧化途徑代謝、下調(diào)脂肪生成基因表達(dá)、作用于過氧化物酶體抑制肝臟脂肪從頭合成。

地中海飲食具有高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)支持。盡管其脂肪攝入量高于其他飲食方式，但強(qiáng)調(diào)不飽和脂肪酸和膳食纖維攝入。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)分別將其與墨西哥地區(qū)飲食和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)推薦飲食進(jìn)行比較，證實(shí)地中海飲食在改善營(yíng)養(yǎng)狀況、身體成分、MASLD結(jié)局和降低炎癥方面的優(yōu)越性。與低脂飲食相比，地中海飲食在降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、肝臟脂肪和糖化血紅蛋白方面效果更佳。

極低能量生酮療法（VLEKT）在多項(xiàng)真實(shí)世界前瞻性研究中顯示顯著效果。8周干預(yù)即可顯著降低體重指數(shù)、腰圍、脂肪量、受控衰減參數(shù)、肝酶水平和胰島素抵抗，男性患者在肝臟硬度和代謝改善方面效果更為顯著?；€脂肪變性程度較高的患者獲益更明顯。

低碳水化合物飲食即使在等熱量條件下也有效。僅4天的低碳水化合物飲食即可顯著降低肝臟甘油三酯含量和空腹血漿甘油三酯，增加脂肪氧化，改善肝臟胰島素敏感性。

無(wú)麩質(zhì)和無(wú)淀粉酶胰蛋白酶抑制劑飲食基于腸肝軸理論，初步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示6周干預(yù)可減輕體重、改善胰島素抵抗并降低脂肪變性標(biāo)志物。但該方法仍存在爭(zhēng)議，因其存在不健康飲食模式風(fēng)險(xiǎn)、潛在微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏以及高熱量密度食物過度攝入等問題。

間歇性禁食包括5:2飲食法、限時(shí)進(jìn)食法和隔日禁食法。薈萃分析顯示，5:2飲食法顯著改善肝臟硬度，限時(shí)進(jìn)食法顯著改善脂肪變性，隔日禁食法則改善多方面結(jié)局。該方法可能通過提高飲食依從性發(fā)揮作用，但需根據(jù)患者需求和特點(diǎn)采取個(gè)性化方案。

素食飲食由于其在控制主要可改變風(fēng)險(xiǎn)因素方面的潛在有益作用被提出，但目前缺乏針對(duì)MASLD患者群體的專門研究，尚無(wú)法得出明確結(jié)論。具體飲食模式和其主要效果見表1。

表1 具體飲食模式

2.限制熱量與體重

減重對(duì)肝臟參數(shù)的改善呈劑量依賴性。薈萃分析顯示，每減輕1kg體重，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶降低0.83U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶降低0.56U/L。脂肪變性評(píng)估方面，通過組織學(xué)或磁共振成像評(píng)估時(shí)降低0.77%，通過組織學(xué)或超聲0至3分評(píng)估時(shí)降低0.03分。

具體減重目標(biāo)方面，減輕5%體重即可通過提高肌肉和脂肪組織胰島素敏感性改善肝臟底物代謝，觀察到肝臟脂質(zhì)含量顯著降低。減輕7%至10%體重可緩解肝臟炎癥。減輕10%或更多體重可導(dǎo)致脂肪性肝炎消退或纖維化改善，這是理想的減重目標(biāo)。然而，這些目標(biāo)可能難以實(shí)現(xiàn)和維持，許多患者無(wú)法保持5%以上的體重減輕。

3. 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑

水飛薊素在隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中顯示，每日103.2mg劑量持續(xù)24周，與安慰劑相比顯著降低肝臟硬度、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和載脂蛋白B水平，同時(shí)顯著調(diào)節(jié)腸道菌群組成和細(xì)菌種群豐富度。

維生素D補(bǔ)充每日4000國(guó)際單位持續(xù)12周，顯著降低天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、層粘連蛋白和透明質(zhì)酸水平，并下調(diào)微小RNA-21和微小RNA-122的基因表達(dá)，這些微小RNA與MASLD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

合生元補(bǔ)充（乳酸菌、雙歧桿菌和菊粉）持續(xù)12周，與安慰劑相比顯著降低衰減系數(shù)，并降低C反應(yīng)蛋白水平，提示其在控制腸肝軸方面的作用。

維生素E作為抗氧化劑被列入歐洲非酒精性脂肪性肝病管理指南，每日800國(guó)際單位劑量可減輕脂肪變性，但對(duì)其長(zhǎng)期使用仍存在一些安全性方面的擔(dān)憂。

ω-3脂肪酸具有顯著免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，人體研究顯示補(bǔ)充后可降低循環(huán)肝酶水平。但由于不同研究對(duì)總EPA、DHA或ω-3的給藥劑量定義不同，尚無(wú)法確定最佳劑量。

姜黃素通過作用于脂肪生成酶和上調(diào)脂肪分解蛋白表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)脂肪從頭合成，改善胰島素敏感性，減少肝臟脂質(zhì)堆積，并具有抗氧化、抗炎和腸道菌群調(diào)節(jié)作用。但口服生物利用度低和潛在肝臟副作用仍值得關(guān)注。

維生素C可能通過其在膠原蛋白生成中的作用和抗氧化效應(yīng)抑制纖維化，但確切機(jī)制尚不清楚，最佳劑量也無(wú)明確指導(dǎo)。

多酚類物質(zhì)包括綠原酸和白藜蘆醇，具有抗氧化、抗炎和抗脂肪變性作用，機(jī)制涉及抑制NF-κB、刺激Nrf2和激活A(yù)MPK。但治療效果仍存在爭(zhēng)議，主要因其生物利用度較低，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑類型和主要效果見表2。

表2 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑類型和主要效果

4. 運(yùn)動(dòng)干預(yù)

目前僅有兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)直接研究MASLD患者的特定運(yùn)動(dòng)方案，但結(jié)果并不明確。兩項(xiàng)研究均存在局限性：一項(xiàng)采用中等強(qiáng)度步行或騎自行車，訓(xùn)練時(shí)長(zhǎng)從35分鐘逐漸增加到50分鐘，持續(xù)六周；另一項(xiàng)采用高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練方案。研究對(duì)象不同，樣本量有限，干預(yù)組和對(duì)照組分布不均，因此無(wú)法得出明確結(jié)論。

盡管針對(duì)MASLD患者的直接證據(jù)不足，但先前研究已表明運(yùn)動(dòng)對(duì)改善肝臟參數(shù)的有益作用。薈萃分析顯示，即使不進(jìn)行飲食干預(yù)，定期運(yùn)動(dòng)也能降低肝臟脂肪含量。有氧運(yùn)動(dòng)在12周內(nèi)使大多數(shù)研究參與者的肝纖維化程度有所減輕。

各指南推薦存在差異。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)建議每周至少進(jìn)行150分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，結(jié)合有氧和抗阻運(yùn)動(dòng)。歐洲肝病研究協(xié)會(huì)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)和歐洲肥胖研究協(xié)會(huì)聯(lián)合指南建議每周安排3至5次。美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)建議每周進(jìn)行75至150分鐘高強(qiáng)度活動(dòng)或150至300分鐘中等強(qiáng)度活動(dòng)。對(duì)于長(zhǎng)期維持減重效果，建議每周至少200至300分鐘有氧運(yùn)動(dòng)。總體原則是鼓勵(lì)患者定期運(yùn)動(dòng)，并根據(jù)其需求和目標(biāo)量身定制運(yùn)動(dòng)計(jì)劃。

（三）小結(jié)

醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療是MASLD管理的基石干預(yù)措施，強(qiáng)調(diào)飲食模式、熱量限制和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的使用。將醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療與生活方式干預(yù)相結(jié)合，包括定期體育活動(dòng)和必要的藥物治療，可提供應(yīng)對(duì)疾病進(jìn)展多種因素的綜合策略，見圖2。

地中海飲食和極低能量生酮療法具有最強(qiáng)的循證支持。減重目標(biāo)應(yīng)至少達(dá)到5%，最好達(dá)到10%或更多，但即使5%的減重也能帶來(lái)顯著的代謝獲益。個(gè)性化方法考慮患者偏好、臨床特征和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素，可提高依從性并優(yōu)化長(zhǎng)期療效。

未來(lái)研究方向包括：開展長(zhǎng)期研究評(píng)估醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療代謝和肝臟獲益的可持續(xù)性；明確生活方式減重對(duì)晚期纖維化和肝硬化的影響；開發(fā)既有效又易于日常臨床實(shí)施的新飲食干預(yù)；開展大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確定MASLD患者的最佳補(bǔ)充劑方案；探索時(shí)間營(yíng)養(yǎng)學(xué)中進(jìn)食時(shí)間對(duì)代謝結(jié)局的影響。

圖2 MASLD管理的主要干預(yù)措施和綜合策略

參考文獻(xiàn)：Daniel Simancas-Racines,Giuseppe Annunziata,Ludovica Verde, et al. Nutritional Strategies for Battling Obesity-Linked Liver Disease: the Role of Medical Nutritional Therapy in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease (MASLD) Management. [J].Curr Obes Rep,2025,14(1):7.

譯者簡(jiǎn)介

陳俊儒

桓臺(tái)縣人民醫(yī)院臨床藥師

校對(duì)簡(jiǎn)介

謝棟

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院副主任藥師，中國(guó)藥學(xué)會(huì)科學(xué)傳播專委會(huì)青年委員，中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)診療技術(shù)創(chuàng)新與消化康復(fù)分會(huì)常務(wù)委員，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)健康保障研究分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)藥裝備協(xié)會(huì)應(yīng)用評(píng)價(jià)分會(huì)委員，中國(guó)民族衛(wèi)生協(xié)會(huì)醫(yī)師分會(huì)委員，北京轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)藥學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化分會(huì)常務(wù)委員，天津市健康促進(jìn)與教育協(xié)會(huì)全科醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員，天津市醫(yī)療健康學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)專委會(huì)委員，北京智慧醫(yī)療技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟智慧藥學(xué)專委會(huì)委員，天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)智慧醫(yī)療專委會(huì)青年委員。

主編專著3部和參編7部，獲得專利4項(xiàng)，參編標(biāo)準(zhǔn)和指南等5項(xiàng)；天津藥學(xué)、臨床診斷與治療雜志編委；Health Care Science、Medicine Advances、Pharmaceutical Science Advances、Healthcare and Rehabilitation、生物技術(shù)進(jìn)展、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床、新醫(yī)學(xué)等期刊青年編委；World Journal of Gastroenterology、中國(guó)比較醫(yī)學(xué)、中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào)等期刊審稿人。獲得中國(guó)藥學(xué)會(huì)全國(guó)藥學(xué)服務(wù)示范案例和駐科藥師推廣案例、全國(guó)藥師科普大賽一等獎(jiǎng)和醫(yī)院青年崗位能手等十余項(xiàng)獎(jiǎng)項(xiàng)。多次在亞洲臨床藥學(xué)大會(huì)，中國(guó)藥師大會(huì)等國(guó)際國(guó)內(nèi)會(huì)議進(jìn)行口頭匯報(bào)和壁報(bào)展示等學(xué)術(shù)交流。

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