撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

過繼 T 細(xì)胞療法（ACT）在過去幾十年間已成為極具前景的癌癥免疫療法，并在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中取得臨床成功。然而，該療法對實(shí)體瘤的臨床療效仍顯不足，主要?dú)w因于實(shí)體瘤的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境與癌細(xì)胞的內(nèi)在耐藥性——這兩者不僅阻礙了 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用，還會導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能障礙。

通過調(diào)控癌細(xì)胞內(nèi)在線粒體凋亡（mtApoptosis）的啟動閾值來增強(qiáng)其敏感性，從而通過作用機(jī)制不重疊的方式與細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，是目前的一種提升 ACT 療效的創(chuàng)新策略。

2026 年 3 月 30 日，浙江大學(xué)金勇豐教授團(tuán)隊(duì)與毛圓輝研究員團(tuán)隊(duì)合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：mRNA lipid-nanoparticle-mediated mitochondrial apoptosis augments adoptive T cell immunotherapy 的研究論文。該研究通過mRNA-LNP介導(dǎo)的線粒體凋亡，增強(qiáng)過繼 T 細(xì)胞（ACT）免疫療法。

過繼 T 細(xì)胞療法（ACT）在癌癥免疫治療中頗具前景，但其對實(shí)體瘤的臨床療效仍不盡如人意。一種新興策略旨在通過調(diào)控癌細(xì)胞的線粒體凋亡（mtApoptosis）的啟動來增強(qiáng) ACT。

在這項(xiàng)最新研究，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于 mRNA 的聯(lián)合策略，利用編碼激活型蛋白 BH3 結(jié)構(gòu)域的 mRNA-LNP 來觸發(fā)強(qiáng)烈的線粒體凋亡（mtApoptosis），從而增強(qiáng) ACT 的抗腫瘤免疫。

該方法優(yōu)先誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生免疫原性細(xì)胞死亡，并重塑免疫抑制微環(huán)境。與 ACT 聯(lián)合使用時(shí)，該方法通過降低凋亡閾值，在體外協(xié)同增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷；在體內(nèi)，這種組合通過增強(qiáng)內(nèi)源性 T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性并減輕 ACT 誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞功能障礙來提高治療效果。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)進(jìn)一步揭示，這種組合療法將效應(yīng) T 細(xì)胞重編程為記憶樣狀態(tài)，并擴(kuò)大了 TCR 多樣性。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 編碼 BH3 激活劑的 mRNA 可觸發(fā)線粒體凋亡并增強(qiáng)抗腫瘤免疫；

• 這種聯(lián)合策略協(xié)同增強(qiáng)了 T 細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用；

• 這種聯(lián)合策略促進(jìn)了效應(yīng) T 細(xì)胞遷移和多功能性；

• 轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示 T 細(xì)胞向記憶樣狀態(tài)重編程。

總的來說，該研究提出了一種基于 mRNA 的聯(lián)合策略，并為通過線粒體凋亡（mtApoptosis）的啟動來增強(qiáng)過繼 T 細(xì)胞療法（ACT）提供了機(jī)制見解。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00123-0