撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

兒童癲癇是兒童中最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，常影響發(fā)育，其特征是反復(fù)發(fā)作的癲癇。約 10% 至 30% 的患者會(huì)發(fā)展為藥物難治性癲癇，此外，傳統(tǒng)藥物直接作用于大腦神經(jīng)元，副作用顯著，且治療收益呈遞減趨勢。這凸顯了迫切需要有效且安全的治療手段。

近年來，腸–腦軸成為神經(jīng)疾病研究的前沿方向，腸道微生物群失調(diào)與癲癇有關(guān)，但益生菌療法對于癲癇的效果及作用機(jī)制，目前尚不清楚。

近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院劉欣安副研究員、陳祖昕副研究員及深圳市兒童醫(yī)院操德智主任醫(yī)師作為共同通訊作者（論文第一作者賈藝聰現(xiàn)為湖北大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院青年教師），在 Cell 子刊Neuron上發(fā)表了題為：Gut-brain cholinergic signaling mediates the antiseizure effects of Bacteroides fragilis 的研究論文，該論文還被選為期刊當(dāng)期封面論文。

該研究揭示了腸道細(xì)菌脆弱擬桿菌通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)的腸-腦膽堿能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制癲癇發(fā)作，并在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中驗(yàn)證了脆弱擬桿菌在兒童難治性癲癇中的治療效果。這些發(fā)現(xiàn)確定了脆弱擬桿菌通過腸道-大腦膽堿能通路發(fā)揮抗癲癇作用，并為癲癇的微生物群靶向治療奠定了機(jī)制基礎(chǔ)。

該研究表明，脆弱擬桿菌的抗癲癇作用源于腸道產(chǎn)生的膽堿能信號通過迷走神經(jīng)傳遞至大腦，并因腸道微生物間的協(xié)同作用而得到加強(qiáng)。這幅封面圖片將腸道微生物群比作一位管弦樂隊(duì)指揮，脆弱擬桿菌舉起一根亮著乙酰膽堿的指揮棒，象征著結(jié)腸膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽性（ChAT+）細(xì)胞的激活以及腸道與大腦之間的上行通訊。亮起的海馬體神經(jīng)元被描繪成同步演奏的樂手，代表著癲癇抑制期間神經(jīng)平衡的恢復(fù)，并突出了腸道微生物對大腦網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的調(diào)控。

腸道微生物群在宿主一生中對生理機(jī)能和行為發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用。越來越多的證據(jù)表明，微生物群失調(diào)與神經(jīng)發(fā)育障礙有關(guān)，包括自閉癥和兒童癲癇。來自動(dòng)物模型和臨床病例的新研究指出，腸道微生物群失調(diào)與特定類型的癲癇之間可能存在關(guān)聯(lián)。盡管基于微生物群的療法（例如糞菌移植、生酮飲食和益生菌）的研究仍有限，但已顯示出希望，尤其是在傳統(tǒng)治療無效或產(chǎn)生不良反應(yīng)的情況下，然而，其療效取決于益生菌在腸道內(nèi)的生態(tài)位。個(gè)體間微生物群組成的差異是主要的轉(zhuǎn)化障礙。雖然腸道微生物顯然會(huì)影響癲癇發(fā)作活動(dòng)，但其組成和功能變化的相關(guān)性仍不確定，因?yàn)榇蠖鄶?shù)見解來自動(dòng)物研究。

因此，闡明腸道微生物群驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)信號（尤其是通過迷走神經(jīng)傳遞的信號）如何影響大腦功能，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的治療途徑。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，患有癲癇的兒童體內(nèi)脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）顯著減少。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，口服脆弱擬桿菌可抑制誘導(dǎo)的癲癇小鼠模型中的癲癇發(fā)作。

從機(jī)制上來說，脆弱擬桿菌激活結(jié)腸膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶陽性（ChAT+）細(xì)胞，并增強(qiáng)腸道-迷走神經(jīng)-大腦膽堿能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，研究團(tuán)隊(duì)通過迷走神經(jīng)記錄、藥理學(xué)阻斷和化學(xué)遺傳學(xué)操作證實(shí)了這一調(diào)控通路，確定了結(jié)腸 ChAT+ -結(jié)狀神經(jīng)節(jié)回路介導(dǎo)癲癇發(fā)作的抑制，其抗癲癇作用與腸道中乳酸菌定植增加有關(guān)。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，證實(shí)了脆弱擬桿菌在兒童難治性癲癇中的治療效果。這些發(fā)現(xiàn)確定了脆弱擬桿菌通過腸道-大腦膽堿能通路發(fā)揮抗癲癇作用，并為癲癇的微生物群靶向治療奠定了機(jī)制基礎(chǔ)。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 脆弱擬桿菌通過迷走神經(jīng)介導(dǎo)的腸-腦膽堿能信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制癲癇發(fā)作；

• 脆弱擬桿菌激活腸道 ChAT+ 細(xì)胞，以增強(qiáng)乙酰膽堿介導(dǎo)的迷走神經(jīng)傳遞；

• 腸道乳酸菌定植的增加與抗癲癇作用相關(guān)；

• 臨床試驗(yàn)證實(shí)了脆弱擬桿菌對兒童難治性癲癇的療效。

論文鏈接：

https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(25)00926-2