近日 ，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究 院 的余敏副研究員 （第一通訊） 團(tuán)隊(duì)、吉林大學(xué)第一醫(yī)院的暢君雷教授（共同通訊） 團(tuán)隊(duì) 以及 中山大學(xué)腫瘤防治中心牟永告主任（共同通訊） 團(tuán)隊(duì)合作在神經(jīng)腫瘤領(lǐng)域期刊 Neuro-Oncology 在線(xiàn) 發(fā)表最新 了 的研究成果， R GS2 Promotes Brain Metastasis of Cisplatin-resistant Non-small Cell Lung Cancer through Caspase-1/IL-1beta Signaling Pathway 。通過(guò)整合臨床隊(duì)列、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物模型，揭示了化療耐藥背景下非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移增強(qiáng)的核心分子機(jī)制，為臨床預(yù)防和干預(yù)肺癌腦轉(zhuǎn)移提供了全新思路和潛在靶點(diǎn)。

臨床痛點(diǎn)：化療耐藥 + 腦轉(zhuǎn)移，肺癌治療的“雙重困境”

肺癌是全球最常見(jiàn)和最致命的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC ）占比高達(dá) 85% 。而腦轉(zhuǎn)移是 NSCLC 患者最常見(jiàn)的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移形式 —— 約 20% 患者初診時(shí)就已出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，隨著疾病的進(jìn)展，這一比例更是飆升至 25%-50% 。一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，患者中位生存期僅數(shù)月。鉑類(lèi)藥物作為 NSCLC 一線(xiàn)化療藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，長(zhǎng)期以來(lái)許多晚期患者受益于 此 ，但其在臨床應(yīng)用中極易 發(fā)生 耐藥?；煴臼菫榱丝刂颇[瘤，可耐藥 患者 往往伴隨著轉(zhuǎn)移 性 復(fù)發(fā)，這讓很多晚期患者的治療陷入絕境。 NSCLC 晚期 患者極 容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，這與 其 化療耐藥有沒(méi)有關(guān)系呢？

為了回答上述問(wèn)題，研究團(tuán)隊(duì)首先建立了順鉑耐藥的 NSCLC 細(xì)胞株，通過(guò)細(xì)胞及動(dòng)物模型進(jìn)行系統(tǒng)性驗(yàn)證。與非耐藥細(xì)胞相比，耐藥細(xì)胞在體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)中均展現(xiàn)出“超強(qiáng)”的腦轉(zhuǎn)移能力：在體外實(shí)驗(yàn)中，它們能更牢固地粘附腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，還能輕易穿透血腦屏障；而在小鼠模型中，耐藥細(xì)胞形成的腦轉(zhuǎn)移灶不僅數(shù)量顯著增多，體積也更大。這些發(fā)現(xiàn)表明順鉑耐藥的 NSCLC 細(xì)胞 具有更強(qiáng)的腦轉(zhuǎn)移能力。

機(jī)制揭秘：一條信號(hào)通路，打開(kāi)腦轉(zhuǎn)移“雙通道”

盡管腦血管具有血腦屏障（ Blood-brain barrier, BBB ） 功能 ，腫瘤細(xì)胞依然能夠突破 這道防線(xiàn)侵入腦組織。研究揭開(kāi)了背后的 關(guān)鍵機(jī)制： NSCLC 細(xì)胞 獲得順鉑耐藥性后，會(huì)導(dǎo)致 RGS2 高表達(dá)，進(jìn)而激活 Caspase-1/IL-1 beta 炎癥信號(hào)通路，釋放炎癥因子 IL-1 beta ，從而重塑 BBB 微環(huán)境，為耐藥 腫瘤 細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件。該通路主要通過(guò)兩種方式實(shí)現(xiàn)：一方面，上調(diào)腦 血管 內(nèi)皮細(xì)胞表面的 VCAM-1 分子，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞 與腦血管內(nèi)皮細(xì)胞 的粘附能力；另一方面，下調(diào)緊密連接蛋白 Claudin-5 ，破壞血腦屏障的完整性，為腫瘤細(xì)胞打開(kāi)入侵大 腦的 “ 通道 ” 。

應(yīng)用突破：預(yù)防腦轉(zhuǎn)移有了可能的新方案

令人振奮的是，研究團(tuán)隊(duì)找到了具有針對(duì)性的干預(yù)手段。研究發(fā)現(xiàn)，使用已完成 臨床 I 期試驗(yàn)的 Caspase-1 抑制劑 VX-765 能有效抑制 IL-1beta 的活化，進(jìn)而抑制 RGS2 介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞 內(nèi)皮 粘附和血腦屏障穿透。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，接受 VX-765 治療的小鼠，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著降低，且轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和體積都明顯縮小。 VX-765 作為已進(jìn)入臨床研究的藥物，其安全性 已得到驗(yàn)證 ，這為后續(xù)快速推進(jìn)轉(zhuǎn)化研究奠定了基礎(chǔ)。該研究實(shí)現(xiàn)了從 “機(jī)制發(fā)現(xiàn)→靶點(diǎn)驗(yàn)證→藥物篩選” 的全流程轉(zhuǎn)化，為臨床提供了可落地的 治療 策略。

本文第一作者為中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院碩士生林嘉儀、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院梁倫副教授（師從牟永告教授，攻讀博士學(xué)位期間開(kāi)始參與此項(xiàng)工作）及中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院碩士生朱敘澎。通訊作者為中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院余敏副研究員、吉林大學(xué)第一醫(yī)院暢君雷教授及中山大學(xué)腫瘤防治中心牟永告教授。此外，深圳大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藍(lán)榮豐老師、東莞人民醫(yī)院神經(jīng)外科王振寧醫(yī)生（師從牟永告教授）、深圳市龍崗中心醫(yī)院神經(jīng)外科張丹醫(yī)生及課題組其他成員對(duì)本文亦有重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1093/neuonc/noag055

中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院余敏課題組， 課題組目前 圍繞腫瘤腦轉(zhuǎn)移這一臨床重大難題，以 “腫瘤 - 血腦屏障 - 腦微環(huán)境”互 作網(wǎng)絡(luò)為核心切入點(diǎn) ， 聚焦以下核心科學(xué)問(wèn)題：（ 1 ）外周腫瘤細(xì)胞突破血腦屏障（ blood-brain barrier, BBB ）的分子機(jī)制；（ 2 ）腫瘤細(xì)胞適應(yīng)腦獨(dú)特代謝微環(huán)境的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)；（ 3 ）腦轉(zhuǎn)移早期微環(huán)境特征及超早期診斷策略開(kāi)發(fā)。課題組近年來(lái)在 Neuro-Oncology 、 N ature Cardiovascular Research 、 Cell Reports 、 Cell Death & Disease 、 Oncogene 等國(guó)際權(quán)威期刊發(fā)表多篇高水平論文 （含已接收） 。如果你想和我們一起探索腦轉(zhuǎn)移的奧秘，請(qǐng)加入我們 。課題組長(zhǎng)期招收博士后，誠(chéng)邀近三年獲得 PhD 學(xué)位或具備扎實(shí)分子生物學(xué)、腫瘤學(xué)背景的研究人員申請(qǐng) 。

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