本文是專業(yè)學術論文解讀，不做醫(yī)療建議。

視網(wǎng)膜母細胞瘤（RB）是兒童最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤，在大多數(shù)患者中，視網(wǎng)膜母細胞瘤僅限于眼部，通過早期檢測和可用治療，該癌癥的治愈率超過 95%。但如果該疾病未得到及時治療，它可能擴散到身體的其他部位，此時會很難治療。

目前主要治療方式包括玻璃體內(nèi)注射、放射治療、冷凍治療和全身化療，通常會導致嚴重的眼部結構損傷和全身毒性。此外，有眼外擴散風險的患者通常需要進行眼球摘除術，從而導致永久性視力喪失。

醫(yī)學界一直渴望開發(fā)一種無創(chuàng)治療，不用打針、不用手術，滴眼藥水就能把藥送到眼底。但眼睛有天然的防護屏障，包括角膜上皮、血視網(wǎng)膜屏障等，常規(guī)眼藥水 99% 無法穿透，藥物根本到不了眼底病灶。

2025 年發(fā)表的多篇綜述文章指出，非侵入性（主要是局部眼藥水）眼底藥物遞送面臨巨大挑戰(zhàn)：滲透率低（通常<5%）、屏障機制復雜、安全性問題、機制爭議等。

圖 | 藥物在遞送過程中面臨多種挑戰(zhàn)（來源：參考鏈接[2]）

近日，來自沈陽藥科大學的研究團隊在 Science Advances 發(fā)表研究成果，他們證明，利用從豬精液中提取的外泌體搭載抗癌藥物，可以眼藥水形式滴進眼睛，穿過層層眼部屏障，直達視網(wǎng)膜深處。在小鼠 RB 模型中，這種眼藥水不僅顯著抑制了腫瘤生長，還完美保住了視網(wǎng)膜功能，讓小鼠的視力電生理測試幾乎恢復正常。

外泌體是細胞分泌的納米級 “小泡”，由于其良好的生物相容性、低免疫原性以及穿越生物屏障的能力，已成為極具前景的藥物遞送候選者。

在精子向卵子長途跋涉的遷移過程中，精液中的外泌體扮演著至關重要的角色。它們不僅能釋放免疫抑制因子為精子披上“隱形斗篷”，避免遭到女性生殖道免疫系統(tǒng)的清除；還能利用表面攜帶的特定功能蛋白，短暫地打開生殖道上皮細胞間的緊密連接，協(xié)助精子順利突破黏液與細胞等物理屏障。此外，外泌體在沿途會不斷與精子融合，為其補充關鍵的蛋白質、脂質和抗氧化物，在抵御氧化損傷的同時，促使精子發(fā)育成熟、獲得運動能力并最終完成受精所需的“獲能”。

也正是這一特性，讓團隊不禁思考，這些顆粒是否也能穿過眼部的屏障。

他們從杜洛克豬精液中提取了外泌體，并在外泌體內(nèi)部裝載了一種特殊的“納米酶系統(tǒng)”，包含碳點、二氧化錳和葡萄糖氧化酶，做成了FA-SEVs@CMG 眼藥水

為了提高靶向選擇性，研究人員在精液外泌體表面修飾了葉酸分子，因為視網(wǎng)膜母細胞瘤的癌細胞表面有大量葉酸受體，這能讓外泌體只識別癌細胞，不傷正常眼細胞，避免誤傷，實現(xiàn)精準靶向。

（來源：上述論文）

為了驗證 FA-SEVs@CMG 眼藥水的有效性和安全性。研究人員做了大量實驗，從體外細胞小鼠、兔子模型

在細胞實驗階段，研究人員分別將藥物作用于正常眼細胞和視網(wǎng)膜母細胞瘤細胞。結果顯示，即便在較高濃度下，角膜細胞、視網(wǎng)膜細胞、晶狀體細胞等正常組織依然保持高度活性，存活率超過 85%，說明藥物對眼睛本身非常安全。而面對癌細胞時，藥物展現(xiàn)出強大的殺傷能力，抑制率達到 82.7%，遠優(yōu)于單純藥物和普通載體組。

通過熒光標記追蹤可以清晰看到，帶有葉酸“導航”的藥物大量聚集在癌細胞內(nèi)部，而在正常細胞中分布極少，靶向效果直觀可見。進一步機制檢測證實，藥物進入癌細胞后，迅速消耗葡萄糖使其“斷糧”，同時清除癌細胞的抗氧化防御，引發(fā)劇烈的氧化應激反應，最終觸發(fā)鐵死亡通路，讓癌細胞走向不可逆的死亡，而不會引起正常組織的損傷。

此外，研究團隊還采用離體豬角膜模型，模擬人眼的真實屏障結構，測試了FA-SEVs@CMG 的穿透效率。數(shù)據(jù)顯示，普通藥物 10 小時內(nèi)的角膜穿透率僅有 2% 左右，普通外泌體載體也僅有不到 6%，而這款新型滴眼劑的穿透率達到 14%，是普通藥物的 7 倍、普通外泌體載體的 2.4 倍，并且在 6 小時左右就能達到濃度峰值

在活體動物安全性實驗中，研究團隊選用兔子，連續(xù)多天進行滴眼處理。觀察發(fā)現(xiàn)，動物眼表沒有出現(xiàn)紅腫、炎癥、分泌物增多等異常現(xiàn)象，角膜保持透明，視網(wǎng)膜結構完整，沒有出現(xiàn)明顯的細胞凋亡或組織損傷，體內(nèi)肝腎功能指標也均在正常范圍，證明長期局部用藥不會帶來明顯的全身或局部毒性。

最后，研究人員在眼癌小鼠模型上進行了測試。30 天后，腫瘤體積縮小 60% 以上，生長完全受抑，視網(wǎng)膜結構完整、功能正常而那些使用含有納米酶系統(tǒng)成分但未包裹在外泌體中的滴眼液的對照組小鼠，腫瘤則繼續(xù)生長，并擴散到眼睛的其他部位。

圖 | FA-SEVs@CMG 在 RB 小鼠體內(nèi)的藥效學研究（來源：上述論文）

進一步的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A-SEVs@CMG 能滲透到眼底的機制在于，豬精液外泌體表面天然富含的 EGF 樣蛋白，可作為關鍵信號分子，直接激活角膜上皮屏障細胞表面的 EGFR 受體，進而啟動下游一系列信號激活，促使細胞骨架發(fā)生適度收縮，使得構成眼部屏障的緊密連接蛋白出現(xiàn)暫時性、可控性解聚與重排，在不損傷細胞結構的前提下為藥物打開通道。最關鍵的是，該通道會在 23 小時內(nèi)自動恢復，完全可逆。

澳大利亞阿德萊德大學研究藥物輸送和納米醫(yī)學的研究員 Chunxia Zhao表示，這項技術可以改善藥物穿過其他類似難以突破的屏障，例如血腦屏障，用于治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的疾病，或黏膜屏障的輸送。但她表示，另一個未知數(shù)是，開發(fā)這種液滴所需的復雜系統(tǒng)是否可以大規(guī)模生產(chǎn)。

澳大利亞墨爾本貝克心臟與糖尿病研究所的生物醫(yī)學和分子蛋白質組學研究員 David Greening（大衛(wèi)·格林寧）表示，滴眼液形式的藥物比眼內(nèi)注射藥物的侵入性更小。但他指出，這項研究目前只是概念驗證，還需要進行人體試驗。

研究團隊在論文中指出，這種基于豬精液外泌體的眼部遞藥系統(tǒng)具有很強的通用性，未來不僅可用于視網(wǎng)膜母細胞瘤，還計劃研究其在威脅視力的視網(wǎng)膜病變中的更廣泛治療潛力，包括新生血管性年齡相關性黃斑變性和增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變。

1.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adw7275

2.Lin, X., Zhou, Y., Lv, K., Wu, W., & Chen, C. (2025). Nanomedicine-Based Ophthalmic Drug Delivery Systems for the Treatment of Ocular Diseases. International journal of nanomedicine, 20, 9221–9249. https://doi.org/10.2147/IJN.S532074

3.Ye, Y., Zhang, Y., Zhao, P., Shen, Y., Hu, P., Wang, L. and Long, D. (2025), Delivery Routes of Topical Eyedrops Reaching the Posterior Segment of the Eye-Recent Advances. Chem. Eur. J., 31: e02324. https://doi.org/10.1002/chem.20250232

排版：胡莉花

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