小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是一類(lèi)具有高度侵襲性和快速進(jìn)展特征的肺癌亞型。盡管近年來(lái)以免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療已成為廣泛期SCLC的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，但臨床獲益人群有限，仍有相當(dāng)比例患者對(duì)免疫治療反應(yīng)不佳。因此，如何識(shí)別具有免疫治療敏感性的患者亞群，成為當(dāng)前SCLC研究領(lǐng)域的重要問(wèn)題。既往研究中，PD-L1表達(dá)及腫瘤突變負(fù)荷等經(jīng)典指標(biāo)在SCLC中的預(yù)測(cè)價(jià)值并不穩(wěn)定【1】，提示仍需尋找更具生物學(xué)意義且臨床可行的新型標(biāo)志物。既往研究發(fā)現(xiàn)人類(lèi)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（human endogenous retrovirus, HERV）家族HERV-K（HML-2）包膜蛋白可作為腫瘤新抗原并在SCLC中顯著激活，提示其作為可能生物標(biāo)志物的潛力。這些內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒來(lái)源于遠(yuǎn)古病毒感染事件，其序列整合于人類(lèi)基因組中，占據(jù)約8%的基因組空間。盡管絕大多數(shù)HERV序列在進(jìn)化過(guò)程中已失去活性，但部分元件在腫瘤中可發(fā)生轉(zhuǎn)錄激活，并通過(guò)“病毒擬態(tài)”等機(jī)制參與調(diào)控腫瘤免疫反應(yīng)【2】。然而，HERV-K（HML-2）是否參與塑造SCLC的腫瘤免疫微環(huán)境，并進(jìn)一步影響免疫治療療效，仍有待系統(tǒng)研究。

近日，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊恩策研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合北京大學(xué)人民醫(yī)院楊帆教授、李曉副教授、李浩副教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際腫瘤學(xué)期刊Clinical Cancer Research發(fā)表了題為L(zhǎng)ocus-specific human endogenous retrovirus ERVK18 expression indicated an inflamed microenvironment and favorable immunotherapy outcome in small cell lung cancer的研究論文，解析了人類(lèi)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒在SCLC中的表達(dá)特征及其免疫學(xué)意義，提出HERV-K（HML-2）家族中的位點(diǎn)特異性轉(zhuǎn)錄本ERVK18可作為反映腫瘤免疫微環(huán)境狀態(tài)并預(yù)測(cè)SCLC免疫治療獲益的重要生物標(biāo)志物。

作者首先在IMpower133隊(duì)列及自建隊(duì)列中評(píng)估了HERV-K（HML-2）亞家族的表達(dá)譜，結(jié)果顯示，相較于非小細(xì)胞肺癌，該亞家族在SCLC中整體表達(dá)水平顯著升高。然而進(jìn)一步的位點(diǎn)特異性分析提示，不同HERV-K（HML-2）位點(diǎn)之間存在顯著功能異質(zhì)性，其中ERVK18在所有檢測(cè)到的轉(zhuǎn)錄本中與免疫相關(guān)特征呈現(xiàn)最強(qiáng)相關(guān)性。

在此基礎(chǔ)上，研究通過(guò)轉(zhuǎn)錄組差異分析發(fā)現(xiàn)，ERVK18高表達(dá)SCLC顯著富集多種免疫相關(guān)通路，包括淋巴細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)、細(xì)胞因子信號(hào)以及抗原呈遞相關(guān)過(guò)程。同時(shí)，ERVK18表達(dá)水平與干擾素γ信號(hào)呈高度正相關(guān)，并伴隨主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)分子的上調(diào)。進(jìn)一步結(jié)合多種免疫浸潤(rùn)分析方法，作者觀察到ERVK18高表達(dá)腫瘤中CD8? T細(xì)胞及細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞顯著增加，提示ERVK18代表了免疫激活的腫瘤微環(huán)境特征。

為驗(yàn)證上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合RNA原位雜交（RNA-FISH）、多重免疫組化及單細(xì)胞原位空間蛋白組學(xué)（Phenocycler-Fusion, PCF）技術(shù)，進(jìn)一步檢測(cè)了SCLC中的ERVK18表達(dá)并表征了SCLC腫瘤微環(huán)境。結(jié)果顯示，在ERVK18高表達(dá)腫瘤中，T細(xì)胞不僅數(shù)量增加，而且與腫瘤細(xì)胞之間的空間距離更為接近，同時(shí)伴隨GZMB等細(xì)胞毒分子的表達(dá)升高，以及抗原呈遞相關(guān)蛋白的上調(diào)。這些結(jié)果從空間維度進(jìn)一步證實(shí)了ERVK18所標(biāo)志的免疫激活狀態(tài)。

在臨床意義方面，作者基于IMpower133隊(duì)列對(duì)ERVK18的預(yù)后及預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估。結(jié)果表明，在接受了阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑、依托泊苷治療的患者中，ERVK18高表達(dá)患者總生存期顯著延長(zhǎng)，并在多變量Cox回歸中表現(xiàn)為獨(dú)立保護(hù)因素。更為重要的是，在ERVK18高表達(dá)亞組中，接收了免疫治療聯(lián)合化療的患者相比單純接受聯(lián)合化療患者具有顯著總生存期獲益，而在ERVK18低表達(dá)人群中這一差異并不顯著，提示ERVK18不僅具有預(yù)后價(jià)值，同時(shí)具備預(yù)測(cè)免疫治療反應(yīng)的能力。

此外，研究還探討了ERVK18與傳統(tǒng)SCLC分子分型之間的關(guān)系。盡管ERVK18高表達(dá)在SCLC-I炎癥亞型中富集，但相當(dāng)比例ERVK18高表達(dá)腫瘤并不屬于該亞型，尤其是在傳統(tǒng)認(rèn)為“免疫冷”的SCLC-A亞型中，ERVK18仍可識(shí)別出潛在免疫治療獲益人群，提示其有望作為現(xiàn)有分型體系的重要補(bǔ)充指標(biāo)。

綜上，該研究多組學(xué)分析揭示了ERVK18在SCLC中的腫瘤免疫學(xué)意義，提出其作為反映免疫激活微環(huán)境并預(yù)測(cè)免疫治療獲益的關(guān)鍵標(biāo)志物，為SCLC精準(zhǔn)免疫治療提供了新的分子依據(jù)，同時(shí)也為內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒在腫瘤免疫中的功能研究提供了新的視角。

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

[1] Marabelle A, Fakih M, Lopez J, Shah M, Shapira-Frommer R, Nakagawa K, et al., Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. The Lancet Oncology, 2020; 21:1353-1365.

[2] Ca?adas I, Thummalapalli R, Kim JW, Kitajima S, Jenkins RW, Christensen CL, et al., Tumor innate immunity primed by specific interferon-stimulated endogenous retroviruses. Nature Medicine, 2018; 24:1143-1150.

https://aacrjournals.org/clincancerres/article/doi/10.1158/1078-0432.CCR-25-3302/775127/Locus-specific-human-endogenous-retrovirus-ERVK18

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