泛KRAS抑制劑，幾乎是2026年最搶手的創(chuàng)新藥資產(chǎn)。臨床管線的交易對(duì)價(jià)一路走高，甚至量子計(jì)算也被用來(lái)篩選新藥，用炙手可熱來(lái)形容眼下的泛KRAS抑制劑，并不為過(guò)。

背后的原因在于，2026年，全球首個(gè)泛KRAS制劑將沖擊上市。按照計(jì)劃，Revolution Medicines的泛KRAS抑制劑RMC-6236，將在2026年完成首個(gè)適應(yīng)癥III期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵沖刺，攪動(dòng)KRAS突變腫瘤的巨大市場(chǎng)。

于是，2026年初，默沙東收購(gòu)Revolution的消息成為全球制藥行業(yè)最熱門的談資。稍早之前，艾伯維也曾傳出對(duì)Revolution的收購(gòu)打算。由此，MNC對(duì)泛KRAS抑制劑的圍剿之勢(shì)，開始浮出水面。盡管最后艾伯維否認(rèn)了傳聞，默沙東也因300億美元的高對(duì)價(jià)選擇放棄，但更早之前，阿斯利康以總金額超20億美元罕見高價(jià)買入加科思的早期泛KRAS抑制劑，輝瑞、禮來(lái)等MNC也提前完成布局。此外，受收購(gòu)傳聞?dòng)绊?，作為美股罕見泛KRAS臨床階段標(biāo)的的阿諾生物，這期間股價(jià)8天內(nèi)翻了4倍。

不過(guò)，臨床進(jìn)展緩慢的泛KRAS抑制劑，能夠在多大程度上解決困擾制藥界數(shù)十年的KRAS靶向藥開發(fā)難題？在有限的臨床數(shù)據(jù)支撐下，泛KRAS抑制劑是否有些過(guò)熱？這些問(wèn)題值得思考。

01

前途未卜的重磅新藥

到目前為止，人類對(duì)KRAS靶向藥的開發(fā)，不算成功。

這主要是由于KRAS靶點(diǎn)很難成藥。在KRAS蛋白表面，幾乎沒有可供藥物結(jié)合的位點(diǎn)，而大多數(shù)早期抑制劑也會(huì)破壞健康的KRAS。KRAS蛋白存在于所有人類細(xì)胞中，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活的通路中起著關(guān)鍵作用。當(dāng)它發(fā)生突變時(shí)，會(huì)使細(xì)胞陷入不受控制的增殖狀態(tài)，這也是癌癥生長(zhǎng)的一個(gè)關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。KRAS基因突變?nèi)缤[瘤加速器，讓原本溫和的腫瘤，也變得難以控制。約80%的胰腺癌患者、40%的結(jié)直腸癌患者、35%的非小細(xì)胞肺癌患者存在KRAS基因突變，KRAS也成為實(shí)體瘤中最常見的致癌基因突變之一。

此前，MNC曾歷時(shí)近10年，才開發(fā)出全球首個(gè)KRAS靶向藥物。2013年，安進(jìn)科學(xué)家提出，能否設(shè)計(jì)出一種藥物開發(fā)KRAS抑制劑的假設(shè)，并于次年與Carmot達(dá)成研究合作與全球獨(dú)家許可協(xié)議，正式投入KRAS G12C靶點(diǎn)小分子抑制劑的開發(fā)。2021年，由安進(jìn)主導(dǎo)開發(fā)的索托拉西布獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療攜帶KRASG12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，成為全球首款KRAS抑制劑。次年，由Mirati Therapeutics開發(fā)的阿達(dá)格拉西布獲批上市，成為全球第二款獲批的KRAS G12C抑制劑。

兩款重磅新藥的獲批，掀起了這類抑制劑在全球的開發(fā)熱潮。很快，KRAS領(lǐng)域的第一筆重磅并購(gòu)交易出現(xiàn)。2024年1月，BMS以48億美元力壓賽諾菲，重金收購(gòu)Mirati，將阿達(dá)格拉西布及G12D等下一代管線收入囊中。這筆交易的背后，是MNC在KRAS管線中早期暗戰(zhàn)的縮影。最初，BMS開出的報(bào)價(jià)近百億美元。2023年10月，據(jù)彭博社爆料，賽諾菲正探索收購(gòu)Mirati。此外，據(jù)推測(cè)，這期間與Mirati接觸的MNC，還有另外兩家。交易達(dá)成前，Mirati待價(jià)而沽一年半之久，與BMS進(jìn)行了14輪正式談判。

然而，這兩款藥物的商業(yè)化表現(xiàn)并不如人意。根據(jù)安進(jìn)和BMS的財(cái)報(bào)，自2021年上市以來(lái)，索托拉西布的年度全球銷售額一直維持在2-3億美元左右，2023年上市的阿達(dá)格拉西布全球銷售額也緩慢增長(zhǎng)，分別賣出1.2億美元、1.8億美元和2.05億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于市場(chǎng)對(duì)這兩款新藥10億美元的銷售峰值預(yù)測(cè)。

索托拉西布和阿達(dá)格拉西布的商業(yè)化表現(xiàn) 數(shù)據(jù)來(lái)源：各公司財(cái)報(bào)

于是，安進(jìn)和BMS都很快萌生了退意。在2025年財(cái)報(bào)中，安進(jìn)明確將索托拉西布移出核心增長(zhǎng)支柱產(chǎn)品之列。盡管索托拉西布仍是安進(jìn)腫瘤管線的重要基石，但不再激進(jìn)擴(kuò)張。目前，安進(jìn)基本放棄了在胰腺癌、膽道癌等其他KRAS G12C突變實(shí)體瘤中的大規(guī)模獨(dú)立開發(fā)，僅通過(guò)合作或外部數(shù)據(jù)進(jìn)行有限探索。此外，在美國(guó)以外市場(chǎng)上，安進(jìn)也采取了更保守的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)索托拉西布的商業(yè)化。2025年第三季度，BMS宣布終止SOS1抑制劑MRTX0902與阿達(dá)格拉西布的聯(lián)合開發(fā)，這是阿達(dá)格拉西布最重要的早期聯(lián)合開發(fā)路徑。此外，BMS也不再大規(guī)模推進(jìn)阿達(dá)格拉西布的早期泛癌種探索和多種組合試驗(yàn)。

與此同時(shí)，一度狂熱的KRAS G12C抑制劑開發(fā)，被踩下剎車。最具代表性的，是在2024年6月，諾華表示，將完全終止其已進(jìn)入III期臨床的KRAS G12C抑制劑JDQ443的開發(fā)，并徹底退出KRAS G12C 賽道。2025年底，Verastem Oncology也終止與安進(jìn)合作的RAMP 203Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)，徹底退出 G12C 聯(lián)合開發(fā)；貝達(dá)藥業(yè)終止其KRAS G12C抑制劑BPI-421286的早期臨床開發(fā)，完全退出G12C，聚焦其他靶點(diǎn)；2025年，阿斯利康在終止KRAS G12D 抑制劑管線AZD0022開發(fā)的同時(shí)，收縮G12C相關(guān)探索。此外，多家小型生物技術(shù)公司終止早期G12C項(xiàng)目，退出競(jìng)爭(zhēng)。

然而，這場(chǎng)轟轟烈烈的失敗，并沒有阻礙制藥界開發(fā)KRAS靶點(diǎn)新藥的腳步，更多的大膽嘗試被應(yīng)用到這個(gè)領(lǐng)域的探索中。

02

量子計(jì)算與罕見高價(jià)

導(dǎo)致KRAS G12C抑制劑滯銷的重要原因在于，G12C這種亞型，在全部的KRAS突變中的占比不足20%，人們紛紛將研發(fā)的重心轉(zhuǎn)移到占比更高的G12D突變亞型，和可以覆蓋多種突變亞型的泛KRAS抑制劑，推動(dòng)了泛KRAS抑制劑的驟然火爆。目前，全球已經(jīng)有10余款在研的泛KRAS抑制劑，但多數(shù)卡在I期臨床試驗(yàn)階段。其中，輝瑞、禮來(lái)、勃林格殷格翰等MNC已經(jīng)提前押注。

有意思的是，有藥企甚至開始嘗試用量子計(jì)算來(lái)輔助泛KRAS藥物篩選，相應(yīng)的研究還入選2025年的《Nature Biotechnology》年度十大研究進(jìn)展。

在這項(xiàng)研究中，英矽智能將量子計(jì)算與AI結(jié)合，針對(duì)KRAS突變生成、篩選了多達(dá)100萬(wàn)個(gè)小分子，并基于Chemistry42平臺(tái)，從中篩選出15種最具潛力的化合物。 經(jīng)過(guò)濕實(shí)驗(yàn)測(cè)試后，其中的ISM061-018-2和ISM061-022兩種分子脫穎而出。數(shù)據(jù)顯示，ISM061-018-2表現(xiàn)最優(yōu)，對(duì)5種常見KRAS突變型（G12C, G12D, G12V, G13D, Q61H）及野生型HRAS、NRAS均有劑量依賴性抑制活性，且無(wú)顯著非特異性細(xì)胞毒性。

值得一提的是，在2026年2月，英矽智能提名ISM6166為泛KRAS臨床前候選化合物。盡管ISM6166與前述研究沒有直接關(guān)系，但這種跨界的努力至少說(shuō)明，制藥企業(yè)想抓住一切機(jī)會(huì)，來(lái)搭上泛KRAS抑制劑這班車。這一點(diǎn)，從泛KRAS資產(chǎn)近期的交易價(jià)格中可見一斑。

眼下，無(wú)論是整體并購(gòu)還是管線BD，MNC都為泛KRAS抑制劑開出了罕見高價(jià)。

并購(gòu)方面，在那筆談崩的并購(gòu)交易中，默沙東為Revolution開出的280~320億美元，是僅次于BMS收購(gòu)新基（740 億）、艾伯維收購(gòu)艾爾建（630 億）的罕見高價(jià)，為制藥史第三大并購(gòu)。近年來(lái)，MNC雖然加快了對(duì)Biotech的并購(gòu)節(jié)奏，但大多數(shù)并購(gòu)交易的對(duì)價(jià)都低于200億美元。比如，2025年，強(qiáng)生以146億美元現(xiàn)金收購(gòu)Intra-Cellular Therapies，押注中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）重磅藥物CAPLYTA?，這已經(jīng)是強(qiáng)生歷史上最大規(guī)模的并購(gòu)之一。

管線BD方面，在加科思與阿斯利康的交易中，后者同樣開出了即便在近年大熱的早期臨床資產(chǎn)交易市場(chǎng)上，也難得一見的高價(jià)。

2025年12月，加科思宣布與阿斯利康就訂立許可與合作協(xié)議，以開發(fā)及商業(yè)化泛KRAS抑制劑JAB-23E73。根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將獲得在中國(guó)大陸以外地區(qū)研究、開發(fā)、注冊(cè)、制造及商業(yè)化泛JAB-23E73的權(quán)益。此次交易的對(duì)價(jià)為1億美元首付款、最高可達(dá)19.15億美元的里程碑付款，及后續(xù)的特許權(quán)使用費(fèi)。

上一次出現(xiàn)類似高價(jià)的早期臨床資產(chǎn)交易，還是在2023年末。2023年11月，阿斯利康和誠(chéng)益生物就GLP-1口服制劑ECC5004 達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議。這兩筆交易同樣涉及早期臨床資產(chǎn)，以同樣的高價(jià)轟動(dòng)一時(shí)。但細(xì)看下來(lái)，JAB-23E7賣得更貴。畢竟在交易落定之時(shí)，ECC5004的I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)取得初步結(jié)果，顯示出了差異化的臨床優(yōu)勢(shì)，而JAB23E73正在中國(guó)和美國(guó)開展I期臨床試驗(yàn)，只是能觀察到早期抗腫瘤活性信號(hào)。

作為今年最搶手的創(chuàng)新藥資產(chǎn)，泛KRAS抑制劑的入場(chǎng)券，儼然比以往的熱門靶點(diǎn)管線更貴。但更多的技術(shù)和資金加持，對(duì)于攻克KRAS靶向藥開發(fā)難題，無(wú)疑是極大的好事。

03

新的變量？

盡管十分搶手，泛KRAS抑制劑用于治療KRAS突變腫瘤的臨床價(jià)值，仍然存疑。尤其是在臨床進(jìn)展更快的KRAS G12D藥物的環(huán)伺下，泛KRAS抑制劑的商業(yè)化前景并沒有想象中明朗。

現(xiàn)階段，主流的泛KRAS抑制劑開發(fā)，有分子膠和變構(gòu)小分子兩種技術(shù)路線。所謂泛KRAS抑制劑，即可以同時(shí)抑制多種KRAS突變的廣譜靶向藥物。兩種技術(shù)路線在靶向邏輯、開發(fā)策略方面存在明顯差異?？傮w而言，布局變構(gòu)小分子泛KRAS管線的藥企更多，但分子膠KRAS抑制劑的開發(fā)進(jìn)度更靠前。

一方面，分子膠路線的泛KRAS抑制劑以Revolution的RMC-6236為代表，是全球臨床進(jìn)展最快的泛KRAS管線。RMC-6236阻斷RAS（ON）與其下游效應(yīng)器的相互作用，來(lái)抑制RAS信號(hào)傳導(dǎo)，可同時(shí)抑制KRAS、HRAS、NRAS三種RAS蛋白。2025年9月，Revolution公布了RMC-6236治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。RMC-6236在單藥治療二線和一線轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者的過(guò)程中，均表現(xiàn)出了良好的疾病控制率和客觀緩解率。

另一方面，許多泛KRAS抑制劑的早期明星管線都采用了變構(gòu)小分子路線，比如勃林格殷格翰的BI-3706674、輝瑞的PF-07934040、加科思的JAB-23E73等，均屬于這一類型。技術(shù)方面，變構(gòu)小分子制劑通常對(duì)KRAS具有高度選擇性，并且從原理上具有更好的抗耐藥性。比如，加科思的JAB-23E73可以同時(shí)抑制活性和非活性狀態(tài)的KRAS，但是對(duì)HRAS和NRAS蛋白沒有明顯的抑制作用。

一個(gè)繞不開的問(wèn)題是，泛KRAS抑制劑的臨床應(yīng)用仍然存在繞不開的技術(shù)硬傷。比如，實(shí)現(xiàn)對(duì)突變型KRAS相對(duì)于野生型KRAS及其他亞型RAS的高度選擇性，從而最大限度減少腫瘤外毒性。再如，現(xiàn)有泛KRAS抑制劑的半衰期往往較短、耐藥機(jī)制尚不明確等，也在一定程度上限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。

在這個(gè)背景下，KRAS G12D抑制劑乘風(fēng)而起，為KRAS新藥市場(chǎng)增加了新的變量。從某種意義上講，KRASG12D靶向藥的開發(fā)，也在今年集中進(jìn)入了攻堅(jiān)階段。首先是Revolution在JPM 2026上高調(diào)展示了KRAS G12D管線RMC-9805的研究成果。目前，RMC-9805已經(jīng)拿下了FDA突破性療法認(rèn)定，計(jì)劃在2026年啟動(dòng)NSCLC和胰腺癌的兩項(xiàng)關(guān)鍵III期研究，從早期研究快速邁入注冊(cè)沖刺階段。同樣進(jìn)入III期臨床階段的還有勁方醫(yī)藥的GFH-375和恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642。

此外，包括MNC、Biotech在內(nèi)藥企布局的多款KRAS G12D管線，將在2026年拿下臨床開發(fā)的關(guān)鍵里程碑。比如，諾華的KRAS G12D蛋白降解劑ASP3082將在2026年啟動(dòng)首次人體試驗(yàn)，Mitati的MRTX-1133也將在2026年讀出II期臨床數(shù)據(jù)等。

在被發(fā)現(xiàn)為癌癥驅(qū)動(dòng)突變的近半個(gè)世紀(jì)后，一款廣泛適用的KRAS靶向藥，終于進(jìn)入了真正造福臨床的前夜。各大藥企商場(chǎng)廝殺開出帶來(lái)的資金和技術(shù)大爆發(fā)，在博人眼球的同時(shí)，也加快了層出不窮的KRAS制劑改變臨床實(shí)踐的腳步。

*封面圖片來(lái)源：123rf

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