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右美托咪定不同給藥途徑對術(shù)后睡眠質(zhì)量影響的研究進展

張涵云1 姚文壯2 呂潔萍2

1北京大學第一醫(yī)院太原醫(yī)院麻醉科

2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院麻醉科

通信作者：呂潔萍

Email: 691597018@qq.com

基金項目：山西省醫(yī)師協(xié)會醫(yī)師臨床科研—圍術(shù)期鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜項目（YSXH-RF2022MZ005）

【摘要】患者術(shù)后普遍存在睡眠障礙，右美托咪定常用于改善術(shù)后睡眠質(zhì)量并緩解睡眠障礙對各器官系統(tǒng)的影響。目前，臨床中常采用靜脈輸注、硬膜外給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)口腔黏膜給藥及霧化吸入等方式給予右美托咪定來改善術(shù)后睡眠質(zhì)量。然而，右美托咪定各種給藥方式對改善術(shù)后睡眠質(zhì)量的效果不盡相同，不同給藥途徑可能通過改變藥物代謝動力學影響其對睡眠結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)作用。本文就右美托咪定不同給藥途徑對術(shù)后睡眠質(zhì)量的影響及其作用機制進行綜述，為其臨床研究和應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】右美托咪定；睡眠；睡眠障礙；非快速眼動睡眠；給藥途徑

術(shù)后睡眠障礙（postoperative sleep disturbances， PSD）是指術(shù)后出現(xiàn)的睡眠-覺醒節(jié)律紊亂，導(dǎo)致睡眠質(zhì)量或睡眠行為異常的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為入睡困難、不能熟睡、夜間易醒、總睡眠時間減少、睡眠碎片化、白天困倦等［1］。目前PSD的藥物治療策略包括苯二氮類、右美托咪定、唑吡坦、褪黑素、普瑞巴林等；非藥物治療包括加速術(shù)后康復(fù)（enhanced recovery after surgery， ERAS）以及控制環(huán)境噪聲和光照水平等。右美托咪定作為一種高度選擇性的α2腎上腺素能受體激動藥可誘導(dǎo)模擬自然睡眠狀態(tài)［2］，鎮(zhèn)靜期間產(chǎn)生的睡眠紡錘波（維持睡眠的關(guān)鍵）在密度、振幅和頻率成分上與生理性睡眠無顯著差異，具有廣泛的應(yīng)用前景。

我國接受外科手術(shù)患者在住院期間PSD發(fā)生率高達65.7%～95.0%［3］。PSD與術(shù)后痛覺敏化、慢性疼痛、心血管并發(fā)癥、腦血管意外、認知功能障礙、功能恢復(fù)延遲、住院時間和醫(yī)療費用增加等相關(guān)［4］。由于人群對睡眠障礙的認識不足、診斷不足、管理不善，尤其是在圍術(shù)期患者中，睡眠障礙對公共衛(wèi)生構(gòu)成較大威脅。PSD患者常出現(xiàn)睡眠剝奪，表現(xiàn)為多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomnography， PSG）下睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、慢波睡眠及快速眼動（rapid eye movement， REM）睡眠時間縮短。術(shù)后睡眠因頻繁覺醒呈現(xiàn)碎片化特征，PSG監(jiān)測可觀察到此類患者的N1期睡眠比例升高，同時N2期和N3期比例降低［5］。本文旨在探討圍術(shù)期右美托咪定不同給藥途徑對PSD的影響，以期為其臨床用藥提供參考。

右美托咪定改善睡眠質(zhì)量的作用機制

右美托咪定可能通過作用于中樞α2腎上腺素能受體改善睡眠。位于下丘腦前部的腹外側(cè)視前核（ventrolateral preoptic nucleus， VLPO）被認為是啟動睡眠的結(jié)構(gòu)。VLPO通過分泌γ-氨基丁酸（gama-aminobutyric acid， γ-GABA）和甘丙肽抑制腦干、腦橋、藍斑（locus coeruleus， LC）、中縫背核（dorsal raphenucleus， DRN）、背外側(cè)被蓋核和腦橋被蓋核的活動［6］。右美托咪定主要激動腦干藍斑上的α2受體，降低LC神經(jīng)元去極化速率，通過內(nèi)源性促眠通路，抑制去甲腎上腺素的釋放，進而促進VLPO釋放γ-GABA和甘丙肽，抑制結(jié)節(jié)乳頭核釋放組胺，維持非快速眼動（non-rapid eye movement， NREM）3期的自然睡眠［7］。此外，右美托咪定還對丘腦和基底前腦中的去甲腎上腺素能神經(jīng)元具有直接作用以促進睡眠［6］。Zhang等［8］研究表明，右美托咪定可通過α2腎上腺素能受體降低下丘腦室旁核催產(chǎn)素神經(jīng)元的動作電位頻率及自發(fā)興奮性突觸后電流促進NREM睡眠的持續(xù)和睡眠穩(wěn)態(tài)的維持。右美托咪定通過α2腎上腺素能受體激活視交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN）內(nèi)的表達血管活性腸肽的SCNVIP神經(jīng)元加速光同步，從而促進睡眠并維持晝夜節(jié)律與外界環(huán)境的協(xié)調(diào)［9］。Li等［10］動物研究表明，右美托咪定通過抑制p38/MSK1/NFκB通路激活，減輕大腦皮層炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而有效改善睡眠剝奪小鼠的焦慮樣行為；通過激活PI3K/Akt信號通路來減少海馬CA1區(qū)域的炎癥反應(yīng)和細胞凋亡，改善老年大鼠的術(shù)后睡眠［11］。Zhai等［12］研究表明，右美托咪定在改善睡眠障礙的同時可通過激活星形膠質(zhì)細胞α2腎上腺素受體，抑制海馬星形膠質(zhì)細胞補體C3的釋放和小膠質(zhì)細胞C3a受體的表達，從而恢復(fù)突觸連接，逆轉(zhuǎn)睡眠剝奪引起的認知缺陷。

右美托咪定不同給藥途徑對術(shù)后睡眠的影響

靜脈輸注1.持續(xù)靜脈輸注。在全身麻醉維持階段靜脈持續(xù)輸注右美托咪定可改善患者術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量。一項基于真實世界數(shù)據(jù)的回顧性研究［13］采用數(shù)字評級量表（numericrating scale， NRS）評估（0分，睡眠最好；10分，睡眠最差），發(fā)現(xiàn)術(shù)中小劑量右美托咪定（0.2～0.4 μg·kg-1·h-1）靜脈輸注可顯著降低手術(shù)當天睡眠障礙的發(fā)生率，根據(jù)亞組分析,婦科、泌尿外科患者效果最明顯。在接受腹部手術(shù)的患者中，Lu等［14］研究表明，術(shù)中持續(xù)輸注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1的患者在術(shù)后2、5 d采用NRS評估,其睡眠質(zhì)量優(yōu)于對照的患者。在老年胸腔鏡肺部手術(shù)患者中連續(xù)輸注右美托咪定0.3～0.5 μg·kg-1·h-1可促進患者術(shù)后夜間褪黑素的分泌，有效改善術(shù)后當晚的睡眠質(zhì)量［15］。PSD是術(shù)后腦功能障礙的表現(xiàn)之一，也是術(shù)后譫妄的可逆性危險因素。一項前瞻性隨機對照研究［16］表明，在區(qū)域麻醉下行骨科手術(shù)的患者中，與丙泊酚比較，術(shù)中應(yīng)用右美托咪定有助于改善術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量，并減輕術(shù)后慢性疼痛，明顯降低術(shù)后譫妄、術(shù)后躁動和術(shù)后早期認知功能障礙的發(fā)生率。研究［17-18］使用體動記錄儀或PSG進行睡眠結(jié)構(gòu)分析，評估術(shù)后客觀睡眠質(zhì)量。Wu等［17］研究表明，術(shù)中輸注右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1可提高鼻內(nèi)鏡手術(shù)患者的睡眠效率指數(shù)（睡眠時間÷臥床時間×100%），增加REM睡眠比例，降低術(shù)后覺醒指數(shù)。Wang等［19］研究表明，術(shù)中右美托咪定給藥對術(shù)后主觀睡眠質(zhì)量無顯著影響。這可能與血管介入手術(shù)創(chuàng)傷較小，對術(shù)后睡眠影響輕微有關(guān)。Geng等［20］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌手術(shù)中聯(lián)合輸注右美托咪定和艾司氯胺酮對PSD無顯著影響，在單獨輸注時，右美托咪定降低了REM睡眠比例，艾司氯胺酮縮短了夜間覺醒時間。艾司氯胺酮的擬交感活性可代償右美托咪定導(dǎo)致的心動過緩和低血壓，二者聯(lián)合應(yīng)用在改善PSD方面可能具有協(xié)同作用。不同研究結(jié)果中的差異可能與手術(shù)創(chuàng)傷程度、應(yīng)激反應(yīng)強度及評估工具敏感度有關(guān)。此外，在評估術(shù)后當晚的睡眠情況時應(yīng)注意區(qū)分全麻藥物代謝不完全的影響。

右美托咪定靜脈持續(xù)輸注用于ICU患者也有助于改善其睡眠質(zhì)量。ICU患者受到自身疾病、應(yīng)激狀態(tài)、醫(yī)療操作、心理狀態(tài)及外部環(huán)境等多方面因素的影響，普遍存在睡眠障礙。Sun等［21］基于PSG的研究表明，ICU患者的睡眠模式的特征表現(xiàn)為晝夜節(jié)律紊亂、睡眠時間延長、睡眠片段化、N1期睡眠異常增加、N2期睡眠增加或減少、N3期睡眠和REM睡眠減少或缺失。Wu等［22］在術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU的非機械通氣老年患者中通過夜間輸注右美托咪定0.1 μg·kg-1·h-1，延長患者總睡眠時間，提高睡眠效率，改善患者主觀睡眠質(zhì)量，N2期睡眠增加了27.7%。術(shù)后輸注右美托咪定0.3 μg·kg-1·h-1可延長腹腔鏡手術(shù)后入住ICU的患兒手術(shù)當晚的N2期睡眠時間［23］。Lertkovit等［24］對心臟手術(shù)患者超快通道麻醉拔管后分別給予右美托咪定0.2 μg·kg-1·h-1和生理鹽水持續(xù)輸注12 h，結(jié)果表明，使用右美托咪定的患者有更高的理查茲-坎貝爾睡眠量表（Richards-Campbell sleep questionnaire， RCSQ）評分和更長的睡眠時間。術(shù)后進入ICU接受有創(chuàng)機械通氣的患者使用低劑量右美托咪定（0.1～0.2 μg·kg-1·h-1）輸注并未顯著改善手術(shù)夜間的睡眠結(jié)構(gòu)，雖然N1期睡眠和覺醒指數(shù)降低、睡眠效率和N3期睡眠增加，但差異無統(tǒng)計學意義［21］。右美托咪定對ICU患者睡眠質(zhì)量的影響可能因是否機械通氣和氣管插管而異。ICU患者普遍存在睡眠晝夜節(jié)律紊亂，日間睡眠時間甚至可能超過夜間睡眠時間，PSG監(jiān)測應(yīng)盡量24 h連續(xù)進行。由于降低血漿中去甲腎上腺素的濃度，在ICU患者中，心動過緩在使用低劑量右美托咪定的患者中也是一項潛在問題。Sun等［21］研究表明，使用右美托咪定的患者有4例發(fā)生心動過緩（HR<50次/分），其中有2例被迫中斷研究。此外，對于ICU內(nèi)長時間持續(xù)鎮(zhèn)靜患者，應(yīng)警惕戒斷反應(yīng)的可能性。

2.術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛。手術(shù)創(chuàng)傷激活損傷部位的巨噬細胞和單核細胞，導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α, TNF-α）、白細胞介素-1β （interleukin-1 beta, IL-1β）等促炎細胞因子滲出，這些物質(zhì)可通過改變慢波睡眠與REM睡眠比例而影響睡眠結(jié)構(gòu)［25］。大面積手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛引發(fā)的交感神經(jīng)過度興奮及應(yīng)激激素釋放，也會干擾正常睡眠節(jié)律。因此，完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛對于防治PSD至關(guān)重要。一項薈萃分析［26］表明，右美托咪定2～5 μg/kg或約200～250 μg加入患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient-controlled intravenous analgesia， PCIA）泵，在PSG監(jiān)測下可改善術(shù)后睡眠效率和患者主觀睡眠評分，減少N1期睡眠比例，延長N2期和N3期睡眠時間，并且降低術(shù)后VAS疼痛評分。阿片類藥物是術(shù)后鎮(zhèn)痛的基本用藥方案，但會改變患者睡眠結(jié)構(gòu)，縮短REM睡眠，刺激覺醒反應(yīng)，導(dǎo)致睡眠碎片化、淺睡眠占比增加等［27］。右美托咪定用于術(shù)后PCIA可有效地減少阿片類藥物用量和不良反應(yīng)，在保證鎮(zhèn)痛效果的同時可以優(yōu)化患者的睡眠結(jié)構(gòu)，減少阿片類藥物對睡眠的影響。Zhang等［28］研究表明，小劑量右美托咪定（0.02 μg·kg-1·h-1）復(fù)合阿片類藥物行PCIA可有效改善接受非心臟大手術(shù)老年患者的睡眠結(jié)構(gòu)，延長總睡眠時間和N2期睡眠時間，降低N1期睡眠比例和睡眠碎片指數(shù)，而不增加鎮(zhèn)靜深度。小劑量右美托咪定并未顯著改善主觀睡眠質(zhì)量和術(shù)后疼痛［28-29］，這可能歸因于研究中過低的輸注速率及長時間的手術(shù)。陳添輝等［30］將小劑量右美托咪定（0.1 μg·kg-1·h-1）加入鎮(zhèn)痛泵，顯著提升老年腹部手術(shù)患者的術(shù)后睡眠效率和主觀睡眠質(zhì)量，縮短入睡潛伏期，并且術(shù)后1、3、7 d褪黑素水平明顯升高，提示右美托咪定可能通過促進褪黑素分泌從而影響睡眠。

硬膜外給藥由于傷口疼痛、激素水平變化、精神社會因素，產(chǎn)婦發(fā)生PSD的概率高達30%～69%，Li等［31］一項隨機雙盲研究表明，硬膜外麻醉和術(shù)后患者自控硬膜外鎮(zhèn)痛（patient-controlled epidural analgesia， PCEA）泵中添加右美托咪定可有效改善擇期剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦的術(shù)后睡眠質(zhì)量，產(chǎn)后3、7 d的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index， PSQI）、NRS疼痛評分和睡眠障礙發(fā)生率均明顯降低。硬膜外給予小劑量右美托咪定作為局部麻醉藥的補充可明顯降低剖宮產(chǎn)術(shù)后NRS疼痛評分和Ramsay鎮(zhèn)靜評分，可通過減輕內(nèi)臟和切口疼痛并提供輕度鎮(zhèn)靜作用來改善產(chǎn)后睡眠質(zhì)量。

經(jīng)鼻給藥右美托咪定經(jīng)鼻給藥操作簡單方便，血流動力學平穩(wěn)，對鼻腔黏膜無刺激性，可以避免靜脈穿刺和肌肉注射帶來的疼痛和不適，患者接受度高。右美托咪定分子量小，經(jīng)鼻給藥可能繞過血腦屏障，通過嗅神經(jīng)、三叉神經(jīng)等途徑直接產(chǎn)生效應(yīng)。經(jīng)鼻給藥主要有滴鼻和經(jīng)鼻噴霧兩種方式。與原注射劑型滴鼻比較，右美托咪定鼻噴霧劑不易引起過量藥物吸入鼻腔的嗆咳，且生物利用度較高（73% vs. 65%）。一項I期臨床試驗［32］報道了右美托咪定鼻噴霧劑在健康中國成人中的藥代動力學、藥效學和生物利用度，其藥代動力學表現(xiàn)出線性特性，劑量-效應(yīng)關(guān)系明確，安全窗寬，在25～200 μg的劑量范圍內(nèi)具有良好的安全性和耐受性。Wang等［33］研究表明，右美托咪定1.0、1.5 μg/kg鼻噴霧劑可有效地改善口腔頜面外科手術(shù)后患者當晚的睡眠質(zhì)量，延長N2期睡眠，降低PSQI評分，同時1.5 μg/kg的劑量延長了N3期睡眠時間。在接受腹腔鏡婦科手術(shù)的患者中，術(shù)前1 d至術(shù)后5 d每晚21：00—21：30給予右美托咪定1.5 μg/kg滴鼻可有效降低患者焦慮情緒，提高RCSQ評分和認知功能評分［34］。與安慰劑比較，右美托咪定2.0 μg/kg鼻噴霧劑可顯著改善接受全髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的慢性失眠老年患者的總睡眠時間、睡眠起始潛伏期和睡眠效率，降低PSQI和失眠嚴重程度指數(shù)，同時降低術(shù)后CRP和IL-6水平［35］。右美托咪定的抗炎作用可降低感染風險，鎮(zhèn)痛特性可緩解術(shù)后疼痛，二者協(xié)同可能一定程度上減少睡眠障礙的誘發(fā)因素。右美托咪定鼻腔給藥雖然和靜脈注射具有相似的藥理作用，但血藥濃度達峰時間較慢、峰濃度明顯降低。此外鼻腔分泌物、鼻黏膜血流量、藥液容積以及個體生理差異，這些可能會影響鼻腔給藥后的生物利用度。鼻腔給藥雖存在血藥濃度達峰慢等藥代動力學局限，但其非侵入性及血流動力學平穩(wěn)等優(yōu)勢已成為患兒圍術(shù)期鎮(zhèn)靜及慢性失眠患者家庭用藥的新選擇。

經(jīng)口腔黏膜給藥由于明顯的首過代謝，目前常在受控環(huán)境下通過靜脈通道給予右美托咪定，此前嘗試的非侵入性（例如口服）給藥方式的吸收率低且效果可變性高。Chamadia等［36］在一項臨床Ⅱ期試驗中研究了右美托咪定的膠囊固體口服制劑對多導(dǎo)睡眠圖的影響，右美托咪定700 μg使N2期睡眠比例提升了10%，REM睡眠減少8%。Schnider等［37］通過凍干技術(shù)和直接壓片法開發(fā)了口腔頰黏膜速溶片和舌下速溶片，采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、夜間皮質(zhì)醇和褪黑素測量等評估二者的藥代動力學，驗證了右美托咪定舌下和頰黏膜給藥的可行性。在睡眠障礙的患者中，右美托咪定40 μg經(jīng)口腔頰黏膜給藥可將睡眠潛伏期縮短11.5 min，將NREM時間延長37.2 min，并且NREM的慢波能量在前半夜提高了約23%。此外，右美托咪定對夜間皮質(zhì)醇、褪黑素和心率無顯著影響，且未觀察到直立不穩(wěn)、皮質(zhì)醇喚醒反應(yīng)減弱或覺醒后警覺性受損等不良反應(yīng)。經(jīng)口腔黏膜給藥的藥代動力學和藥效學值得進一步研究，通過多劑量梯度研究明確其最佳劑量范圍，以平衡鎮(zhèn)靜深度與心血管穩(wěn)定性。

霧化吸入吳松濤等［38］研究納入了67例擬行擇期結(jié)直腸癌根治術(shù)的中老年患者，使用右美托咪定的患者于入院當晚開始霧化吸入右美托咪定1 μg/kg，每次10 min，每次間隔24 h，直到術(shù)前1 d，對照患者接受等量的生理鹽水霧化，結(jié)果表明，使用右美托咪定的患者術(shù)后1 d睡眠障礙發(fā)生率、PSQI評分和術(shù)后1、3、5、7 d 狀態(tài)特質(zhì)焦慮量表評分明顯降低。相較于術(shù)中或術(shù)后干預(yù)，術(shù)前連續(xù)實施右美托咪定霧化處理為預(yù)防和改善PSD提供了新的策略，尤其對于合并術(shù)前睡眠障礙或焦慮的患者，未來可針對該人群開展更加深入的效果評估研究。

小 結(jié)

隨著醫(yī)學技術(shù)的不斷發(fā)展，未來可通過開發(fā)新型麻醉藥精準調(diào)控睡眠-覺醒周期，結(jié)合人工智能驅(qū)動的靜脈靶控輸注系統(tǒng)實現(xiàn)藥物濃度與腦電活動的動態(tài)適配。右美托咪定在模擬生理睡眠和調(diào)節(jié)睡眠結(jié)構(gòu)方面具有潛力，其對睡眠的影響與給藥途徑、給藥劑量的關(guān)系以及改善睡眠質(zhì)量的具體機制有待進一步研究。

參考文獻略。

DOI:10.12089/jca.2026.03.013