撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

理解癌前病變向惡性腫瘤轉(zhuǎn)變的分子驅(qū)動(dòng)因素，對(duì)于癌癥早期檢測(cè)和治療干預(yù)至關(guān)重要，然而，由于難以獲取進(jìn)化相關(guān)病變樣本，這一轉(zhuǎn)變過程至今仍未得到充分解析。

2026 年 3 月 26 日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院營(yíng)養(yǎng)與健康研究所李虹研究員及復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院紀(jì)元教授合作（章正濤、李虹、陳伶俐為論文共同第一作者），在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Molecular insights into early malignant transition of hepatocellular carcinoma 的研究論文。該研究揭示了肝細(xì)胞癌早期惡性轉(zhuǎn)變的分子機(jī)制。

從癌前病變發(fā)展到早期癌癥這一階段在癌癥形成過程中至關(guān)重要。對(duì)于癌前結(jié)節(jié)，通常建議觀察或監(jiān)測(cè)，但一旦確診為惡性腫瘤，則需要立即進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)。理解這種轉(zhuǎn)變對(duì)于早期預(yù)防和治療至關(guān)重要。之前利用進(jìn)化上無關(guān)聯(lián)的癌前病變樣本和癌癥所開展的研究，已對(duì)惡性轉(zhuǎn)化過程中基因和微環(huán)境的變化做出了統(tǒng)計(jì)推斷。然而，只有部分癌前病變會(huì)發(fā)展成癌癥，大多數(shù)最終會(huì)消退。因此，許多之前被描述的癌前病變可能并無參考價(jià)值。此外，由于腫瘤微環(huán)境會(huì)動(dòng)態(tài)變化，不相關(guān)的樣本會(huì)使惡性轉(zhuǎn)化期間微環(huán)境特征的預(yù)測(cè)變得復(fù)雜。

只有具有進(jìn)化關(guān)系的癌前病變和惡性病變樣本才能提供確定性證據(jù)。癌前病變，特別是含有早期癌癥且以結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)模式發(fā)展的不典型增生結(jié)節(jié)（dysplastic nodule，DN），能夠提供惡性轉(zhuǎn)化的快照。這些結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)病變捕捉到了導(dǎo)致惡性腫瘤的分子事件，對(duì)于界定驅(qū)動(dòng)這一過程的遺傳和微環(huán)境改變至關(guān)重要。然而，此類病變?cè)谂R床樣本中極為罕見，因?yàn)椴坏湫驮錾Y(jié)節(jié)和癌癥的共存期很短，這是由于惡性細(xì)胞的高增殖率所致。

肝細(xì)胞癌（HCC）是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，它體現(xiàn)了這種復(fù)雜性。肝細(xì)胞癌通常源自不典型增生結(jié)節(jié)（DN），這種癌前病變約有 30% 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)展為肝細(xì)胞癌。以往的研究使用了進(jìn)化上不相關(guān)的 DN 和 HCC 來分析 HCC 的起始。在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用結(jié)節(jié)內(nèi)結(jié)節(jié)病變作為獨(dú)特的機(jī)會(huì)來研究 DN 內(nèi)的極早期肝細(xì)胞癌（veHCC）的發(fā)展。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)17個(gè)易癌變的不典型增生結(jié)節(jié)（DN）中出現(xiàn)的 21 個(gè)極早期肝細(xì)胞癌（veHCC）進(jìn)行了基因組和免疫景觀的全面分析。值得注意的是，82% 的易癌變 DN 存在TERT基因改變，提示了 TERT 突變?cè)趷盒赞D(zhuǎn)化中發(fā)揮著前置風(fēng)險(xiǎn)因素作用而非直接誘導(dǎo)作用。更重要的是，拷貝數(shù)變異（CNA）的積累（而非單核苷酸突變）與惡性轉(zhuǎn)變顯著相關(guān)。此外，與 HCC 發(fā)生于慢性炎癥的經(jīng)典范式不同，易癌變 DN 表現(xiàn)為免疫靜默狀態(tài)。值得關(guān)注的是，43% 的 veHCC 呈現(xiàn)出炎癥活躍但仍發(fā)生免疫逃逸的表型。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• TERT 改變可能會(huì)使不典型增生結(jié)節(jié)（DN）易于惡性轉(zhuǎn)變；

• 肝細(xì)胞癌（HCC）的惡性轉(zhuǎn)變與拷貝數(shù)變異（CNA）有關(guān)?

• 源自免疫靜默的不典型增生結(jié)節(jié)（DN），極早期肝細(xì)胞癌（veHCC）表現(xiàn)出免疫監(jiān)視和免疫逃逸；

• 肝細(xì)胞癌的發(fā)生涉及兩種潛在的主要演化路徑。

總的來說，這些發(fā)現(xiàn)提出了肝癌早期惡性轉(zhuǎn)變的雙演化路徑：拷貝數(shù)變異（CNA）主導(dǎo)的進(jìn)展路徑和伴有早期免疫逃逸的炎癥進(jìn)展路徑，為早期免疫干預(yù)治療提供了理論依據(jù)。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00157-1