毒扁豆堿（Physostigmine），是一種源自西非的卡拉巴爾豆的劇毒生物堿。近200年間，它從神秘叢林走向現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，成為揭開神經(jīng)遞質(zhì)奧秘的關(guān)鍵工具和治療重癥肌無力的藥物，也開啟了靶向酶學(xué)藥理學(xué)研究。一代代科學(xué)家執(zhí)著探索——有人為它冒死試毒，有人因身為女性醫(yī)生遭受質(zhì)疑，有人因種族歧視屢受阻礙——最終將這顆“詛咒之豆”化作拯救千萬人的生命之光。

撰文 | 李娟

毒豆的黑暗司法

故事始于19世紀(jì)的西非“舊卡拉巴爾”（今尼日利亞），在這片濕熱的土地上，埃菲克人延續(xù)著一種以生命為賭注的恐怖司法傳統(tǒng)——“毒藥神明審判”。

當(dāng)有人被指控巫術(shù)、謀殺等重罪，便要在部落首領(lǐng)、祭司與全體族人的注視下，吞下一碗由“Esere”種子制成的乳濁液，而這種攀援植物的種子就是卡拉巴爾豆。

1846年，英國(guó)軍醫(yī)威廉·弗里曼·丹尼爾（William Freeman Daniell）成為首位見證這一儀式的歐洲人，他在報(bào)告中記錄下了一場(chǎng)以“神明之名”的生死裁決：卡拉巴爾豆被奉為承載祖先意志的圣物，判決邏輯簡(jiǎn)單卻殘酷到極致——

吞下毒液后，若能劇烈嘔吐，便被視為祖先接納了清白，得以當(dāng)場(chǎng)獲釋；若毫無反應(yīng)，等待被告的便是肌肉痙攣、全身癱瘓，最終在痛苦中死去，而這也成為其“有罪”的鐵證。

殊不知，這所謂的“神意裁決”背后，藏著最原始的藥理學(xué)邏輯：堅(jiān)信清白者一心自證，大口吞咽的動(dòng)作讓毒液迅速刺激胃黏膜引發(fā)嘔吐，毒素尚未被吸收便被排出體外；而心懷恐懼的有罪者，下意識(shí)小口慢飲，毒液透過口腔黏膜滲透入血，錯(cuò)失排毒時(shí)機(jī)。另有人猜測(cè)，祭司可能通過選擇新鮮豆子（易催吐）或干燥陳豆（毒性濃縮），暗中操控被告的生死。

圖1：卡拉巴爾豆（Calabar bean，Physostigma venenosum毒扁豆）的枝條、花、豆莢及種子示意圖。| 圖源：參考文獻(xiàn)[1]

親身試毒

1850年，蘇格蘭傳教士霍普·瓦德爾（Hope Waddell）將這些帶著叢林詛咒的豆子帶回了愛丁堡，也將這顆“致命謎題”擺在了愛丁堡大學(xué)藥物學(xué)教授羅伯特·克里斯蒂森（Robert Christison）面前。

這位毒理學(xué)權(quán)威向來癡迷于探索毒物的奧秘，他不僅在動(dòng)物身上反復(fù)施毒實(shí)驗(yàn)，更是“以身試毒”，親身感受毒物的作用軌跡。

1855年2月的一個(gè)清晨，克里斯蒂森在實(shí)驗(yàn)室里謹(jǐn)慎地服用了1/8粒卡拉巴爾豆，僅感到四肢傳來輕微的麻木，并無其他異樣。這份“平靜”讓他大膽提升劑量。次日，他吞下了1/4粒豆子。短短15分鐘后，一種“無法用語言形容的麻木感”席卷全身，他隨即將剃須肥皂水灌入腹中，強(qiáng)力催吐。

然而，即便完成催吐，“神判豆”的毒性仍快速發(fā)作——心跳減慢、節(jié)律徹底紊亂。最恐怖的是，他的大腦始終保持清醒，卻無法支配身體肌肉，表現(xiàn)為“想動(dòng)而不能動(dòng)”，但沒有出現(xiàn)任何軀體疼痛。在其兒子和醫(yī)生的幫助下，克里斯蒂森服藥后數(shù)小時(shí)也沒能緩解虛弱。直至次日才恢復(fù)肌肉功能。

同年，他向愛丁堡皇家學(xué)會(huì)提交了一份報(bào)告，首次揭示了卡拉巴爾豆的毒性作用：它能直接抑制心臟功能，極度縮小瞳孔，并引發(fā)“意志性運(yùn)動(dòng)癱瘓”——“我試著用胳膊肘撐起身子嘔吐，卻沒成功。我又更用力地試了一次，卻幾乎沒動(dòng)。我立刻意識(shí)到，這不是虛弱，而是意志不起作用了……”，克里斯蒂森在文章中寫到。

然而，此次冒險(xiǎn)并沒有讓克里斯蒂森停止以身試毒。78歲時(shí)，他還親自試驗(yàn)了另一種毒藥：古柯堿……

圖2：克里斯蒂森1855年發(fā)表論文稿件截圖。

以毒攻毒，救活了囚犯

克里斯蒂森的親身試毒，證實(shí)了卡拉巴爾豆的烈性毒性及外周作用機(jī)制。他的學(xué)生理查德·弗雷澤（Richard Fraser）循著導(dǎo)師的足跡，于1863年分離出卡拉巴爾豆的活性成分，發(fā)現(xiàn)它是一種存在于豆仁中的無定形生物堿，將其命名為“依色林”（Eserine，源于西非名稱eséré）。

弗雷澤在后續(xù)研究中建立了更為細(xì)致嚴(yán)苛的實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)——只使用一種動(dòng)物，確保體重相同，按體重精確調(diào)整藥物劑量，以圖表形式呈現(xiàn)結(jié)果。弗雷澤發(fā)現(xiàn)了一個(gè)關(guān)鍵規(guī)律：卡拉巴爾豆中的活性物質(zhì)，與阿托品（atropine，顛茄堿）存在明顯的拮抗效應(yīng)。阿托品能散大瞳孔、加快心率，而前者恰好能逆轉(zhuǎn)這一切。

彼時(shí)，阿托品被廣泛用于眼科檢查，但其散瞳作用常常持續(xù)許久，給患者帶來極大不便。愛丁堡年輕的眼科醫(yī)生阿蓋爾·羅伯遜（Argyll Robertson）受此困擾已久。1863年，當(dāng)弗雷澤將卡拉巴爾豆提取物的研究成果分享給他時(shí)，羅伯遜看到了希望。

他立刻展開臨床研究，將卡拉巴爾豆提取物滴入使用過阿托品的患者眼中，結(jié)果令人振奮：散大的瞳孔迅速收縮，恢復(fù)至正常狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)，讓羅伯遜繼續(xù)深入研究，發(fā)現(xiàn)該提取物不僅能拮抗阿托品的散瞳作用，還能緩解畏光的癥狀，改善睫狀肌麻痹。1863年3月，羅伯遜發(fā)表了相關(guān)論文。

1864年，德國(guó)化學(xué)家約布斯特（Jobst）與赫塞（Hesse）歷經(jīng)無數(shù)次提純、結(jié)晶，得到了純化的生物堿，并將其命名為毒扁豆堿（physostigmine）。標(biāo)志著這種來自非洲的毒豆從民族藥物向現(xiàn)代藥物轉(zhuǎn)化邁出關(guān)鍵一步。依色林和毒扁豆堿這兩個(gè)名稱一直沿用至今。

巧合的是，就在毒扁豆堿被分離成功的這一年，布拉格的凱撒醫(yī)院發(fā)生了一場(chǎng)驚心動(dòng)魄的意外。

四名24至30歲的囚犯，在清理醫(yī)院房間時(shí)，撬開了一個(gè)上鎖的醫(yī)用箱，將其中透明的阿托品溶液誤認(rèn)為酒精飲品而飲用。待到醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)時(shí)，四名囚犯已出現(xiàn)不同程度的中毒癥狀：一人僅嘗了一口便吐出，無嚴(yán)重異常；一人吞咽了一口，僅瞳孔輕微散大；而另外兩人因飲用較多，已陷入譫妄，面部發(fā)紺、瞳孔散大到極致，脈搏微弱，生命垂危。

危急關(guān)頭，眼科醫(yī)生萊奧波德·克萊因瓦赫特（Leopold Kleinw?chter）想起弗雷澤的研究中曾提到，卡拉巴爾豆提取物與阿托品的瞳孔作用截然相反。但那時(shí)毒扁豆堿尚未被用于全身治療，沒有人能確定其劑量與安全性，他只能放手一搏。

僅僅30分鐘后，奇跡發(fā)生了：經(jīng)毒豆提取物治療，囚犯散大的瞳孔開始緩慢收縮，譫妄的意識(shí)逐漸清醒，微弱的脈搏也變得逐漸平穩(wěn)。

這場(chǎng)意外中的冒險(xiǎn)嘗試，成為毒扁豆堿作為解毒劑的首次全身臨床應(yīng)用，克萊因瓦赫特將這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表于1864年的Berliner Klinische Wochenschrift。

1876年，德國(guó)眼科醫(yī)生路德維希·拉克爾（Ludwig Laqueur）是另一位將毒扁豆堿用于眼科臨床的人。拉克爾本人深受青光眼折磨，彼時(shí)的青光眼患者最終的結(jié)局唯有失明。拉克爾效仿克里斯蒂森，決定在自己身上進(jìn)行試毒。

他發(fā)現(xiàn)，這種物質(zhì)能通過收縮瞳孔，有效促進(jìn)房水排出，顯著降低眼壓。毒扁豆堿在一段時(shí)間里改善了他的眼睛的功能，直到接受手術(shù)。后來，拉克爾將自己的患病經(jīng)歷與實(shí)驗(yàn)研究撰寫成《我的青光眼患病史》，于1909年發(fā)表。

圖3：拉克爾撰寫的《我的青光眼患病史》一文英文翻譯稿截圖。原文1909年6月發(fā)表于《眼科臨床月刊》，由愛德華?杰克遜翻譯。

夢(mèng)境賜予的諾獎(jiǎng)級(jí)靈感

弗雷澤發(fā)現(xiàn)了毒扁豆堿與阿托品的拮抗關(guān)系，拉克爾用它控制青光眼的進(jìn)展。但一個(gè)更深層的謎團(tuán)浮現(xiàn)了：為什么一種毒藥能如此精確地影響神經(jīng)？

彼時(shí)，主流科學(xué)界正經(jīng)歷一場(chǎng)關(guān)于神經(jīng)信號(hào)傳遞的“電與化學(xué)”之爭(zhēng)。一些科學(xué)家堅(jiān)信，神經(jīng)之間的溝通是通過電流直接完成的，另一些科學(xué)家認(rèn)為化學(xué)物質(zhì)才是神經(jīng)信號(hào)傳遞的幕后信使。

為了回答這個(gè)問題，德國(guó)科學(xué)家奧托·洛伊（Otto Loewi）做了艱辛嘗試，卻始終未能找到關(guān)鍵證據(jù)。

直到1921年的復(fù)活節(jié)前夜，科學(xué)史上最著名的夢(mèng)境降臨，為他帶來了諾獎(jiǎng)級(jí)發(fā)現(xiàn)的靈感。

深夜，洛伊在睡夢(mèng)中閃現(xiàn)出一個(gè)清晰的實(shí)驗(yàn)構(gòu)思，他猛地驚醒，借著床頭微弱的燈光，在紙條上匆匆記了幾筆，便因極度疲憊沉沉睡去?？纱稳涨宄?，當(dāng)他滿懷期待地拿起紙條，卻怎么也讀不懂那些潦草的字跡，昨夜的靈感已然消失無蹤。

焦灼與遺憾，伴隨著洛伊度過了漫長(zhǎng)的一天，他反復(fù)回憶，卻始終一無所獲。直到次日凌晨三點(diǎn)，那個(gè)珍貴的夢(mèng)境再次精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)，這一次，洛伊立刻翻身起床，直奔實(shí)驗(yàn)室，憑借夢(mèng)境中的構(gòu)思，完成了著名的“雙蛙心實(shí)驗(yàn)”：

他將一顆青蛙的心臟與灌流裝置相連，刺激其迷走神經(jīng)，心臟的跳動(dòng)隨之減慢；隨后，他收集起灌流過這顆心臟的液體，緩緩注入另一顆未受任何刺激的青蛙心臟中。奇跡發(fā)生了——第二顆心臟在沒有任何電刺激的情況下，跳動(dòng)速度也驟然減慢。洛伊堅(jiān)信，這灌流液中，一定存在著一種能抑制心臟跳動(dòng)的“迷走物質(zhì)”（Vagusstoff），而這正是神經(jīng)信號(hào)傳遞的化學(xué)信使。

那么，這種迷走物質(zhì)究竟是什么？洛伊只知道，它極其不穩(wěn)定，在體內(nèi)會(huì)被某種未知的酶迅速水解，短短幾分鐘便消失無蹤，根本無法對(duì)其進(jìn)行濃縮、純化和鑒定。

這就輪到我們這篇文章的主角——毒扁豆堿登場(chǎng)了。

1926年，洛伊發(fā)現(xiàn)，毒扁豆堿具有一種神奇的功能：阻止“迷走物質(zhì)”水解，使其作用時(shí)間大大延長(zhǎng)。毒扁豆堿的加入，使洛伊能夠進(jìn)行反復(fù)的藥理學(xué)比對(duì)，最終確認(rèn)了這神秘的“迷走物質(zhì)”為乙酰膽堿（acetylcholine, Ach）——由英國(guó)科學(xué)家亨利·戴爾（Henry Dale）實(shí)驗(yàn)室在1914年從麥角提取物中分離得到。這是人類發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)，更重要的是，神經(jīng)刺激通過化學(xué)信號(hào)傳遞信息也有了確鑿的證據(jù)。

1936年，洛伊因這一劃時(shí)代的發(fā)現(xiàn)，與戴爾一同榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。在這個(gè)故事里，毒扁豆堿變身為一種實(shí)驗(yàn)工具，使原本不可見的神經(jīng)“對(duì)話”在諾貝爾獎(jiǎng)的聚光燈下現(xiàn)身。

圖4：奧托?洛伊及其在離體心臟迷走神經(jīng)模擬實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袑?duì)化學(xué)神經(jīng)傳遞的驗(yàn)證研究。| 圖源：參考文獻(xiàn)[3]

圣阿爾費(fèi)奇醫(yī)院的奇跡

1934年初，出身律師世家的瑪麗·布羅德福特·沃克（Mary Broadfoot Walker）在倫敦圣阿爾費(fèi)奇醫(yī)院（St Alfege’s Hospital）擔(dān)任高級(jí)醫(yī)療官。一天，醫(yī)院的兼職神經(jīng)科顧問德里克·丹尼-布朗（Derek Denny-Brown）在查房時(shí)，向她提到了一個(gè)有趣的觀察：被稱為“M夫人”的重癥肌無力患者的癥狀——眼瞼下垂、肌肉無力、吞咽困難——與箭毒中毒的表現(xiàn)高度相似。

這句話在沃克心中種下了一顆種子。她在翻閱英國(guó)藥企每年發(fā)放的《毒藥與解毒劑》手冊(cè)時(shí)，發(fā)現(xiàn)毒扁豆堿正是箭毒的解毒劑。一個(gè)大膽的想法浮現(xiàn)：如果重癥肌無力類似箭毒中毒，那么毒扁豆堿能否有效？她決定一試。

1934年4月11日，沃克為“M夫人”注射了毒扁豆堿水楊酸酯。30分鐘后，奇跡發(fā)生了：原本低垂的眼瞼緩緩抬起。45分鐘后，她的吞咽功能逐漸恢復(fù)，能夠清晰地說話，甚至可以自主進(jìn)食。藥效持續(xù)了4-5個(gè)小時(shí)。

在隨后的嘗試中，沃克共完成了26次注射，她仔細(xì)記錄每次的劑量和反應(yīng)，繪制出了劑量-反應(yīng)曲線。她發(fā)現(xiàn)，大劑量會(huì)引發(fā)心動(dòng)過緩等副作用，需要精確控制用量。

1934年5月12日，沃克將這個(gè)病例撰寫成研究信提交《柳葉刀》雜志發(fā)表。她首次提出：重癥肌無力患者的肌肉疲勞可能源于神經(jīng)肌肉接頭的箭毒樣中毒，而非肌肉本身病變。此研究信于同年6月2日刊發(fā)，但這一過程并不順利?？l(fā)前，有一位神經(jīng)學(xué)家試圖抹去沃克的名字，將這一發(fā)現(xiàn)據(jù)為己有?？l(fā)后，該研究同樣遭受男權(quán)醫(yī)學(xué)界的冷遇與質(zhì)疑，但憑借扎實(shí)的臨床效果，迅速被同期學(xué)者驗(yàn)證并推廣。

隨后，醫(yī)院的藥理學(xué)顧問菲利普·哈米爾（Philip Hamill）向沃克提出了一個(gè)建議，可嘗試使用羅氏公司研發(fā)的毒扁豆堿衍生物——新斯的明（Neostigmine）。這種藥物毒性更低、療效更穩(wěn)定，更適合長(zhǎng)期治療。

之后，沃克與羅氏實(shí)驗(yàn)室合作，開展了30余種毒扁豆堿衍生物的注射試驗(yàn)，重點(diǎn)探索口服劑型與降低副作用。新斯的明最終成為重癥肌無力治療的核心藥物。

“圣阿爾費(fèi)奇的奇跡”——這是波士頓的亨利·維茨（Henry Viets）醫(yī)生對(duì)這一突破的贊揚(yáng)。沃克的故事也成為醫(yī)學(xué)史上跨越偏見的典范。

圖5：沃克醫(yī)生（左）與她在倫敦圣阿爾費(fèi)奇醫(yī)院治療的首位患者之一（約1935 年）。 | 圖源：參考文獻(xiàn)[4]

挑戰(zhàn)權(quán)威的非裔化學(xué)家

毒扁豆堿的醫(yī)學(xué)價(jià)值日益凸顯，但其天然提取之路卻步履維艱，因?yàn)榭ɡ蜖柖怪械亩颈舛箟A含量微乎其微。因此，實(shí)現(xiàn)毒扁豆堿的人工全合成，成為了當(dāng)時(shí)化學(xué)界的“圣杯”。

在這場(chǎng)科學(xué)競(jìng)賽中，非裔化學(xué)家珀西·朱利安（Percy Julian）與殘酷的種族歧視和不可一世的學(xué)術(shù)權(quán)威，展開了一場(chǎng)尊嚴(yán)之戰(zhàn)。

朱利安出生于阿拉巴馬州，祖父母曾是奴隸。在那個(gè)種族隔離的年代，他因膚色被哈佛大學(xué)拒絕深造，最終遠(yuǎn)赴維也納獲得了博士學(xué)位。1932年，他在霍華德大學(xué)任教時(shí)，私人信件被報(bào)紙惡意曝光，被迫辭職。在德保大學(xué)（DePauw University）的朋友為他提供了一個(gè)非教職研究職位，沒有正式教職，沒有豐厚薪水，只有一間簡(jiǎn)陋的實(shí)驗(yàn)室。

在這間實(shí)驗(yàn)室中，朱利安將精力投入到毒扁豆堿的全合成研究中，而他的對(duì)手是當(dāng)時(shí)化學(xué)界的巨人——牛津大學(xué)的羅伯特·羅賓遜爵士（Sir Robert Robinson，1947年諾貝爾獎(jiǎng)得主）。1933年，羅賓遜發(fā)表了一系列重磅論文，高調(diào)宣布自己已經(jīng)成功完成了毒扁豆堿中間體的合成，距離全合成只剩一步之遙。一時(shí)間，所有人都認(rèn)為，這場(chǎng)圣杯之爭(zhēng)已然塵埃落定。

但朱利安仔細(xì)研讀了羅賓遜的每一篇論文，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)極其細(xì)微的“破綻”：羅賓遜合成出的中間體（d,l-依色醇），與朱利安合成的中間體相比，存在熔點(diǎn)偏差。正是這個(gè)偏差，讓朱利安看到了希望，他堅(jiān)信自己的化合物才是對(duì)的。

此后兩年，朱利安與助手反復(fù)實(shí)驗(yàn)嘗試全合成，最終于1935年2月的一個(gè)夜晚，觀察到溫度計(jì)升至135℃時(shí)，試管中的結(jié)晶融化——這個(gè)熔點(diǎn)與天然毒扁豆堿完全一致！朱利安成為真正合成出毒扁豆堿的首位科學(xué)家。

4月，朱利安在《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上發(fā)表了論文。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)證明，羅賓遜合成的只是一種結(jié)構(gòu)相似的化合物，并非真正的毒扁豆堿。

即便取得了如此輝煌的成績(jī)，種族歧視的陰影卻仍未散去。德保大學(xué)依舊因他的膚色，拒絕授予他教授職位；杜邦公司曾向他發(fā)出錄用通知，卻在發(fā)現(xiàn)他是黑人后，當(dāng)即撤回。朱利安帶著自己的研究成果離開校園，創(chuàng)辦了自己的實(shí)驗(yàn)室和研究所，此后轉(zhuǎn)向植物固醇研究，成功大幅降低了皮質(zhì)醇、黃體酮等藥物的成本。

1973年，朱利安成為首位當(dāng)選美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士的非裔美國(guó)化學(xué)家。1999年，美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)將朱利安的毒扁豆堿全合成研究，定為國(guó)家歷史化學(xué)地標(biāo)（National Historic Chemical Landmark），以此紀(jì)念這位在荊棘中開墾出生命之光的科學(xué)家。

圖6：珀西?朱利安博士在其化學(xué)實(shí)驗(yàn)室中（圖片由賓夕法尼亞州費(fèi)城科學(xué)歷史研究所提供）。| 圖源：參考文獻(xiàn)[1]

結(jié)語：接力百年的生命裁決

直到今天，盡管在眼科和神經(jīng)肌肉疾病治療中，毒扁豆堿已被更安全、更高效的合成藥物取代，但它依舊是阿托品及類阿托品物質(zhì)中毒的首選解毒劑。

這場(chǎng)跨越近二百年的科學(xué)探索，讓這顆源自西非卡拉巴爾的“神判之豆”褪去了叢林的詛咒，成為藥理學(xué)史上最重要的分子工具之一。

同時(shí)，這段科學(xué)史也展現(xiàn)了一批性格迥異、跨越國(guó)界、身處不同境遇的卓越科學(xué)家上下求索的執(zhí)著精神。

非洲埃菲克人對(duì)自然的觀察無疑是敏銳的，他們的經(jīng)驗(yàn)為科學(xué)探索提供了珍貴的線索。而科學(xué)驗(yàn)證則是傳統(tǒng)知識(shí)走向普世應(yīng)用的關(guān)鍵橋梁。這一案例充分表明，經(jīng)過可重復(fù)、可檢驗(yàn)的科學(xué)驗(yàn)證，地方性的治療資源能夠轉(zhuǎn)化為全球共享的醫(yī)學(xué)工具。

參考文獻(xiàn)

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[5] Keesey JC. Contemporary opinions about Mary Walker: a shy pioneer of therapeutic neurology. Neurology. 1998;51(5):1433-1439. doi:10.1212/wnl.51.5.1433

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