導讀

近日，美國Scripps研究所的Ryan A. Shenvi教授課題組在Science上報道了一種由二甲基吡啶鎓酸和錳（一種弱還原劑）的組合，可以選擇性地在鎳催化劑存在下生成鈷氫化物。將這些條件應用于一種交叉選擇性的烯烴-烯烴偶聯(lián)反應，能以極高的選擇性生成有價值的支鏈產(chǎn)物。文章共同一作為博士生李春雨（）和甘緒成教授（任職于南京大學），文章鏈接DOI：10.1126/science.aeb2389

正文

支化碳鏈結構廣泛存在于功能材料、天然產(chǎn)物和藥物活性成分中，因此開發(fā)高效、高選擇性的支鏈構建方法具有重要的學術價值和實際意義（圖1A）。這些支鏈構建模塊通?？梢酝ㄟ^ α-烯烴的馬氏規(guī)則選擇性氫官能化，在一到三步內(nèi)合成。一種更簡化的方法將直接使用 α-烯烴在內(nèi)部位置形成新的碳-碳鍵，但用于 α-烯烴氫官能化的催化方法通常提供相反的線性選擇性。如果選擇性可以逆轉為支鏈，那么將使從 α-烯烴（比官能化的支鏈衍生物豐富得多）一步可得的產(chǎn)物多樣性翻倍。

圖1. 背景介紹及本文的設計（圖片來源：Science）

金屬氫化物氫原子轉移（MHAT）作為一種新興的基元步驟（圖1B），展現(xiàn)出獨特的支鏈選擇性優(yōu)勢。然而，當試圖將MHAT與鎳催化的碳-碳鍵形成結合時，面臨一個根本性的選擇性挑戰(zhàn)：氫化物試劑（如PhSiH3）會同時生成所需的MHAT金屬氫化物（如鈷氫化物）和不希望的鎳氫化物。鎳氫化物會通過內(nèi)層、反馬氏規(guī)則機制導致線性產(chǎn)物生成及其他副反應。這一問題在涉及多種烯烴的氫烯基化反應中被進一步放大，兩種起始原料和產(chǎn)物都是烯烴，都可能被鎳氫化物降解。歡迎下載化學加APP到手機桌面，合成化學產(chǎn)業(yè)資源聚合服務平臺。

針對這一關鍵科學問題，Ryan A. Shenvi教授課題組提出了一種通過“金屬氫化物選擇”策略實現(xiàn)高效、高選擇性的交叉和支鏈選擇性氫烯基化反應的新方法。

作者設想了一個雙重解決方案來實現(xiàn)交叉和支鏈選擇性的氫烯基化。首先，可以通過用鈷選擇性還原-質(zhì)子化過程取代氫化物試劑來避免鎳氫化物的生成。其次，一個合適的鈷配合物可能在 MHAT 中優(yōu)先與線性烯烴反應，同時保護溴代烯烴偶聯(lián)配偶體以及支鏈烯烴產(chǎn)物。由選擇性 MHAT 和籠內(nèi)塌縮產(chǎn)生的烷基鈷物種可以截獲溴代烯烴氧化加成產(chǎn)生的烯基鎳物種，然后經(jīng)歷金屬交換，最終還原消除后得到支鏈產(chǎn)物。

圖2. 反應優(yōu)化（圖片來源：Science）

本文中，作者報道了通過選擇性地在鎳催化劑存在下生成鈷氫化物（稱之為金屬氫化物選擇）來實現(xiàn)這些計劃，從而實現(xiàn)了高效的交叉和支鏈選擇性氫烯基化反應。通過條件篩選，最佳條件為：在催化劑Co-1（一種具有空間擁擠骨架的鈷-卟啉配合物）、NiBr2(dtbbpy)、還原劑錳粉和質(zhì)子源2,6-二甲基吡啶鎓四氟硼酸鹽Lut·HBF4的共同作用下，成功實現(xiàn)了模型底物4-苯基丁烯與溴代烯烴的高效、高選擇性偶聯(lián)，以83%的分析產(chǎn)率得到支鏈烯烴產(chǎn)物。

氫烯基化的效率與salen骨架的空間位阻直接相關（圖2B）。本文中，四甲基乙烷骨架可能通過空間排斥使 Co-烷基鍵不穩(wěn)定，從而促進金屬交換，并防止Co-H與溴代烯烴和產(chǎn)物烯烴反應。

錳是一種弱得多的還原劑，當與弱酸（如二甲基吡啶鎓鹽）配對時，能有效地將 Co(II)salen 配合物轉化為Co(III)-H（圖2, C和D）。將錳的適中施加電位與Co(II)的電位進行比較，表明鈷氫化物的形成機制不同于逐步電子轉移-質(zhì)子轉移。相反，1H NMR滴定實驗表明Co-1和Lut·HBF? 之間存在絡合，支持了Co-H形成的質(zhì)子耦合電子轉移機制。這些溫和的試劑提供了進入Co(III)-H所需的狹窄電位窗口，但避免了烷基-Co(III)還原和Co(III)-H 還原，后者可能導致均裂不穩(wěn)定的烷基-Co(II)或析氫反應。

合適的酸需要滿足多個標準：(i)形成Co-H，(ii)繞過Ni-H，(iii)防止共軛堿抑制所有金屬物種，以及(iv)避免有機金屬中間體的質(zhì)子脫金屬。僅將反應產(chǎn)率與pK?（在MeCN中）相關聯(lián)是不夠的，因為更強的酸、更弱的酸和等電位的酸都無法產(chǎn)生3a（圖2D）。2,6-二甲基吡啶鎓鹽促進了Co-H反應活性，但質(zhì)子脫溴極少。二甲基吡啶鎓酸的鄰位甲基對于避免共軛堿使催化劑失活至關重要。此外，反應效率取決于抗衡離子，與 BF?? 相比，（擬）鹵化物提供的產(chǎn)率較低。這種效應可能源于抗衡離子調(diào)節(jié)錳還原電位的能力、作為影響催化金屬中間體形態(tài)的輔助配體，或最小化反應中的水含量（Lut·HBF? 吸濕性較低，易于在環(huán)境氣氛中稱量）。

Lut·HBF? 與鈷和鎳循環(huán)各自的兼容性與其在雙催化中的功效相關。值得注意的是，每種催化劑單獨消耗烯烴和溴代烯烴，但兩者一起則產(chǎn)生交叉產(chǎn)物。

圖3. 底物范圍（圖片來源：Science）

作者使用代表性的線性烯烴評估了氫烯基化反應中溴代烯烴的范圍，以探究具有不同取代模式的多種溴代烯烴（圖3）。大多數(shù)使用圖 2 中的條件提供了中等至良好的產(chǎn)率，而 1,1-二取代的溴代烯烴需要 MgBr? 來調(diào)節(jié)錳的電位。反式-1,2-二取代的溴代烯烴是極好的底物，即使是四取代的溴代烯烴也能以合理的產(chǎn)率進行反應。值得注意的是，未保護的堿基（如胺和嘧啶）并未阻止氫烯基化，因為整體酸性條件緩和了它們的堿性；Lewis堿性基團的鹽酸鹽也可以使用而不產(chǎn)生干擾。

烯烴范圍在潛在反應性官能團中表現(xiàn)出極佳的廣度，包括烷基溴、環(huán)氧化物、醛和酮，這些官能團無法耐受最先進的氫烯基化方法中使用的超化學計量的強堿。其他值得注意的底物包括二茂鐵和有機硅烷，它們都沒有阻止催化反應，并且耐受還原劑、酸和催化中間體。與之前對鈷-salen 氫化物的研究一致，MHAT 過程可以與位阻烯烴反應形成叔自由基，但在線性和中等環(huán)狀底物中會發(fā)生氫化和通過逆向 MHAT 的競爭性異構化。然而，小環(huán)能夠抵抗異構化，并能夠形成具有挑戰(zhàn)性的、以前難以獲得的帶有季碳橋頭的并環(huán)結構。

圖4. 探索金屬氫化物選擇的普適性（圖片來源：Science）

將反應條件用于烯醇三氟甲磺酸酯（在多步合成中很方便）需要對本文的最優(yōu)條件進行微調(diào)。以dtbbpy為配體時，哌啶三氟甲磺酸酯4a僅生成18%的支鏈烯烴3a，而當使用三聯(lián)吡啶和菲咯啉配體并結合LiBr時，產(chǎn)率提高到了81%，這可能是通過模仿MgBr2對錳還原電位的影響實現(xiàn)的（圖4A）。從復雜酮類化合物出發(fā)可以方便地獲得烯醇三氟甲磺酸酯，從而實現(xiàn)了與單環(huán)、雙環(huán)（稠環(huán)、橋環(huán)、螺環(huán)）、多環(huán)和大環(huán)底物的偶聯(lián)（3ak-3aw）。用Mn/Lut·HBF4 替代硅烷在烯醇三氟甲磺酸酯上取得的成功，促使作者重新審視氫芳基化反應，該反應以前在硅烷條件下僅限于碘代芳烴（圖4B）。事實上，烯醇三氟甲磺酸酯的偶聯(lián)條件使得使用豐富且廉價的溴代芳烴（6a-6m）也能實現(xiàn)支鏈選擇性的氫芳基化，這些溴代芳烴包括帶有堿性苯胺（6l）和硫醚（6m）的雜環(huán)。這種Mn/Lut·HBF4 還原周轉機制似乎對MHAT催化具有普適性，因為烯烴異構化也能發(fā)生（圖4C），表明這些簡單、常見的試劑具有廣泛的應用前景。

圖5. 合成應用（圖片來源：Science）

通過將氫烯基化與MHAT體系中最近開發(fā)的其他外層交叉偶聯(lián)反應相結合，溴代烯烴可以作為雙自由基合成等價物，用于模塊化組裝烷基取代的季碳中心（圖5A）。如氫烯基化反應之后可以進行季碳化氫烷基化（8）和氫芐基化（9），分別形成鄰位的三級-四級甚至四級-四級中心。使用帶有側鏈親電試劑的線性烯烴，揭示了一個通用的環(huán)化方案：通過氫烯基化進行片段偶聯(lián)，隨后進行Heck環(huán)化，形成了一個形式上的“4+1”環(huán)化，生成具有罕見螺環(huán)核心的三環(huán)產(chǎn)物（10）（圖5B）。Heck環(huán)化所需的芳基三氟甲磺酸酯親電試劑在氫烯基化反應中得以保留。將氫烯基化反應應用于合適的結構單元，能夠快速、模塊化地合成天然產(chǎn)物五味子雙環(huán)素G（schibutibun G），這是一種來自雙色五味子的苯丙烷二聚體，含有一個苯酚基團，無需保護即可直接偶聯(lián)（圖5C）。

總結

Ryan A. Shenvi教授課題組通過雙催化選擇性地交叉偶聯(lián)烯烴，也克服了在沒有兩種催化劑同時存在時發(fā)生的背景底物降解，這是一種顯著的協(xié)同效應，可實現(xiàn)支鏈選擇性并生成密集官能化的產(chǎn)物。該方法不僅實現(xiàn)了高交叉和支鏈選擇性的烯烴偶聯(lián)，具有優(yōu)異的官能團耐受性，而且顯著提升了現(xiàn)有的加氫芳基化等反應。其核心在于精確的還原/質(zhì)子化條件控制，為復雜烯烴和支鏈分子的高效、模塊化合成提供了強大工具。

文獻詳情：

Chunyu Li, Xu-cheng Gao, Yu Irie, Milo A. Smith, Ryan A. Shenvi*. Cross- and branched-selective hydroalkenylation by metal hydride selection. Science, 2026, https://www.science.org/doi/10.1126/science.aeb2389

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