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引言

近期，國內(nèi)首批西諾氨酯（cenobamate，翼弗瑞）處方在北京、上海、杭州、廣州、成都、重慶、長沙等多個重點城市落地，首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院、復旦大學附屬華山醫(yī)院、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、中南大學湘雅醫(yī)院七家頂尖三甲醫(yī)院率先啟用這一前沿治療方案，標志著西諾氨酯正式進入中國臨床應用階段。

重慶醫(yī)科大學

附屬第一醫(yī)院

王學峰 教授

首都醫(yī)科大學

附屬北京天壇醫(yī)院

王群 教授

過去三十年間，中國已有20余種抗癲癇發(fā)作藥物（ASMs）相繼上市，在安全性與耐受性方面有所改善，但癲癇治療仍面臨瓶頸：整體無發(fā)作率僅略高于60%，其中單藥治療無發(fā)作率約55%，而添加治療無發(fā)作率僅8.4%[1]，這意味著30%-40%的癲癇患者在經(jīng)過多種藥物治療后，無法擺脫反復發(fā)作的困擾，實現(xiàn)「無發(fā)作」仍是臨床未被滿足的重要需求。西諾氨酯憑借獨特的雙通道作用機制與高質(zhì)量臨床證據(jù)，為這一困境提供了新的解決路徑，也為臨床上藥物治療后仍發(fā)作控制不佳的癲癇患者帶來新的治療選擇。

溯本革新：西諾氨酯的創(chuàng)新雙通道機制與高循證價值

創(chuàng)新雙通道機制，協(xié)同增效

大腦癲癇發(fā)作源于神經(jīng)元的興奮-抑制失衡，西諾氨酯憑借創(chuàng)新雙通道作用機制，一方面通過優(yōu)先抑制持續(xù)性鈉離子（INaP）電流，降低神經(jīng)元興奮性[2]；另一方面通過作用于非苯二氮?位點正變構(gòu)調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸A型受體（GABAA受體）[3]，增加神經(jīng)元抑制性，共同發(fā)揮療效，恢復大腦興奮與抑制失衡。

圖1 西諾氨酯的創(chuàng)新雙通道機制

1.精準抑制持續(xù)性鈉電流（大腦中的“漏電流“），降低神經(jīng)元興奮性：與傳統(tǒng)作用于瞬時性鈉離子電流（INaT）或快/慢失活狀態(tài)的ASMs不同，西諾氨酯主要通過抑制INaP來發(fā)揮抗癲癇作用[2]。正常情況下，INaP僅占總鈉電流的不到1%，主要功能是放大突觸傳入的信號，為神經(jīng)元的下一次動作電位做準備。但在癲癇病理狀態(tài)下，鈉通道關(guān)閉不全加重，導致INaP異常增多，最高可達正常的53倍，異常增多的「漏電流」會持續(xù)給神經(jīng)元「充電」，使其過度興奮，從而引發(fā)癲癇發(fā)作[4]。西諾氨酯通過精準阻斷這個「漏電流」，有效防止了神經(jīng)元的異常放電[2]。

2.增強抑制性，恢復大腦平衡：除了抑制興奮，西諾氨酯還通過非苯二氮?結(jié)合位點正變構(gòu)調(diào)節(jié)GABAA受體，對突觸外GABAA受體介導的緊張抑制性電流發(fā)揮優(yōu)先增強作用，從而減少癲癇發(fā)作。眾所周知，苯二氮?類藥雖然也具有正變構(gòu)調(diào)節(jié)作用，但是會導致GABA受體的脫敏和下調(diào)，產(chǎn)生耐受性問題，因此在癲癇治療中的應用受到限制。而西諾氨酯對GABAA受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)發(fā)生在非苯二氮?類結(jié)合位點，因此誘導依賴、戒斷癥狀和耐藥性的風險低于苯二氮?類藥物，安全性良好[3]。

在雙通道機制的基礎(chǔ)上，西諾氨酯的高效抗癲癇發(fā)作能力成功轉(zhuǎn)化為臨床療效的突破。

突破性添加治療無發(fā)作率，數(shù)據(jù)持續(xù)刷新

西諾氨酯在歐美、亞洲、中國人群中不斷刷新和突破添加治療無發(fā)作率數(shù)據(jù)，顯著高于既往ASMs所表現(xiàn)出的＜10%水平[1]：

• 歐美人群：維持期西諾氨酯200mg/d添加治療，無發(fā)作率達28.3%[5]；

• 亞洲人群：維持期西諾氨酯400mg/d添加治療，無發(fā)作率達52.4%[6]；

• 中國人群：維持期西諾氨酯400mg/d添加治療，無發(fā)作率達59.6[7]。

由此可見，西諾氨酯可能給發(fā)作控制不佳的中國局灶性癲癇患者帶來更多獲益。

降低藥物負擔、減少不必要的手術(shù)：西諾氨酯以多重優(yōu)勢重塑患者治療體驗

降低藥物負擔，簡化治療方案

對于發(fā)作始終控制不佳的癲癇患者而言，「發(fā)作負擔」不是唯一的治療困境，在追求「無發(fā)作」的求醫(yī)過程中，由于既往ASMs缺乏顯著的療效，往往患者需要在原有的治療方案上不斷添加新的藥物，導致患者藥物負擔加重，需要一日多次服用多種藥物，進而影響患者的用藥依從性[8]。

1. 海外真實世界研究提示，西諾氨酯添加治療可減少聯(lián)用ASMs的種類與劑量，42.6%的癲癇患者可以減少1種聯(lián)用ASMs，聯(lián)用ASMs的劑量可以下降22.2%，顯著降低患者的藥物負擔，且有望簡化治療方案[9]。

2. 當前90%的ASMs均需要一天多次服用，而西諾氨酯50-60小時的半衰期，支持其可以1日1次服藥，大大提升患者的服藥便利性和治療依從性[10]：

術(shù)前評估使用，或可減少不必要的手術(shù)

西諾氨酯歐美Ⅲ期臨床研究事后分析顯示，對于手術(shù)治療失敗的患者（外科手術(shù)或神經(jīng)調(diào)控），添加使用西諾氨酯可實現(xiàn)近30%的無發(fā)作率[11]；基于此，專家共識建議癲癇患者在術(shù)前評估階段可嘗試使用西諾氨酯，如果患者在西諾氨酯添加治療后達到無發(fā)作，可能會避免不必要的手術(shù)治療[12]。

長期保留率高，平衡療效與耐受性

藥物保留率是評估抗癲癇發(fā)作藥物有效性和安全性的核心綜合指標[13]。一項多中心、單臂、長期、開放標簽擴展（OLE）研究，對149例患者進行了隨訪（最長達7.8年）。數(shù)據(jù)顯示，西諾氨酯6年的保留率近60%[13]，充分證明了西諾氨酯在長期治療中能夠提供穩(wěn)定的療效和良好的耐受性，是其「長效穩(wěn)定」核心優(yōu)勢的有力佐證。

廣泛適用，惠及多樣治療背景患者

多項西諾氨酯臨床研究事后分析顯示，無論局灶性癲癇患者既往用藥數(shù)量和機制[7]、基線發(fā)作頻率高低[14]、是否接受過手術(shù)治療[11]，添加使用西諾氨酯均有無發(fā)作獲益，提示西諾氨酯在復雜真實臨床場景中具備廣泛適用性，能夠有效服務(wù)于不同治療背景的局灶性癲癇患者。

總結(jié)

隨著西諾氨酯在國內(nèi)多個城市陸續(xù)開出首批處方，這一第三代抗癲癇發(fā)作藥物已正式邁入中國臨床應用新階段。憑借創(chuàng)新雙通道作用機制與高質(zhì)量循證證據(jù)，西諾氨酯在療效上實現(xiàn)重要突破——在中國人群中添加治療的無發(fā)作率達59.6%，顯著高于既往ASMs＜10%的水平。同時，西諾氨酯一日一次的便捷給藥方式、添加治療后可減少聯(lián)用藥物種類與劑量、可能幫助患者避免不必要的手術(shù)、6年近60%的高保留率，以及廣泛適用于不同治療背景的癲癇患者的特點，均回應了臨床長期關(guān)注的藥物負擔與治療風險問題。對于正在尋求更優(yōu)解決方案的患者而言，西諾氨酯的臨床應用不僅提供了全新治療選擇，更為實現(xiàn)癲癇「無發(fā)作」的治療愿景，邁出了實質(zhì)性一步。

參考文獻：

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[11]Abou-Khalil B, et al. Epilepsy Res. 2022;184:106952.

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[13]French JA, et al. Epilepsia. 2021 Sep;62(9):2142-2150.

[14]Rosenfeld WE, et al. Epilepsy Res. 2021 May;172:106592.

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